阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了吗？

知名生物医药风投Atlas在2023年回顾中指出，近两年行业两大的投资主题为减肥代表的代谢性疾病、以及阿尔茨海默病（AD）为代表的神经退行性疾病，伴随着新药的推出大量未被满足的需求得到解决，市场空间正在逐步打开，这两大领域都存在巨大的投资机会。

减肥药市场狂热，GLP-1两大寡头礼来、诺和诺德市值大幅上涨（过去两年增加近5千亿美元）；更重要的是，大药企几乎全员参与，辉瑞、阿斯利康、默沙东、罗氏、赛诺菲、安进人手1~2在研产品，同时重金引进产品、并购企业进一步扩充管线储备（阿斯利康与诚益的合作、罗氏收购Carmot）。

AD药物领域，Atlas预计lecanemab和donanemab将在2023年突破百亿美金销售。比起减肥药市场的狂热，由于AD药物在研究开发以及商业化上的成熟度都不比GLP-1，市场更像是处在爆发前的准备阶段。下面，我们将对近几年值得关注的AD药物进行梳理，尝试找到AD药物市场未来方向的蛛丝马迹。

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靶向Aβ

AD神经病理机制复杂，临床对其发病机制的认识仍有限，目前淀粉样蛋白级联假说（Aβ假说）是AD发病机制的主流学说。Aβ抗体的作用机制主要是药物穿透血脑屏障，在脑实质中抑制可溶性Aβ单体形成更具毒性作用的寡聚体，或促进小胶质细胞对斑块的吞噬清除。

Aβ单抗lecanemab和donanemab两款药物III期临床成功，同时还有罗氏III期失败的gantenerumab也有完整的数据公布。对比看完三款Aβ单抗的III期数据，不免感觉Aβ抗体临床成功、失败之间或许就相差一点。

Gantenerumab的3期临床的主要终点CDR-SB评分上，尽管3款单抗临床入组患者不完全一致，但临床入组患者的CDR-SB评分，gantenerumab是介于另外两款单抗之间的。但可能由于GRADUATE 研究治疗的时间更长，安慰剂组CDR-SB评分较基线进展明显更多，导致药物对认知改善控制率（组间CDR-SB评分差异/安慰剂组CDR-SB评分）的分母变大，降低了药物的作用。实际上，gantenerumab与安慰剂组的差异为-0.31（GRADUATE I研究），与lecanemab和donanemab与安慰剂的组间差异-0.45、-0.67在数值相差并不大。此外，通过donanemab和lecanemab临床比较，在研究时间相同时，患者基线CDR-SB评分更高，也可能导致CDR-SB评分提高更多。

图1 Aβ单抗治疗AD的疗效与安全性比较

在其它临床次要终点上，包括PET Amyloid负荷、ADAS-cog13评分，与 lecanemab和donanemab的临床结果交叉对比，gantenerumab表现出出明显的改善作用（但因为临床主要终点未达到，次要终点便没有进行p值分析）。

再看gantenerumab两项3期临床GRADUATE I、II的结果，明显GRADUATE I研究中的患者CDR-SB评分比GRADUATE II中的患者较基线升高更多，且两项研究gantenerumab与安慰剂CDR-SB评分的组间差异分别为-0.31、-0.19，数值上也存有一定差距。

以上结果似乎能够说明，临床试验中研究对象的选择、研究时间长短均会影响试验结果。或者换一种说法，因为Aβ单抗的临床效果较小，轻微的临床偏倚便导致结果达不到主要终点，临床试验不完全可靠？

Aβ单抗目前在研的药物，还包括礼来的下一代Aβ单抗remternetug（III期，NCT05463731）；罗氏的RO7126209（gantenerumabFc连接转铁蛋白受体，II期，NCT04639050），艾伯维的ABBV-916（II期，NCT05291234）；恒瑞的SHR-1707（Ib期，NCT06114745），Acumen的ACU193。另外Alzheon公司也有一款能够抑制Aβ寡聚体形成小分子药物ALZ-801，也已经进入III期临床。

早期Aβ单抗纷纷在临床折戟，总结临床失败的有药物本身的不良反应以及临床疗效差，例如药物加重认知损害，或产生脱靶效应对人体毒性过大。Lecanemab和donanemab在临床上对早期AD患者认知和功能（通过CDR-SB评分量表评估）减缓分别为27%、29%，两款药物均存在脑水肿和脑出血的严重不良反应。因此，尽管lecanemab和donanemab率先进入市场，但对于Aβ单抗药物开发仍有较大的提升空间，包括临床疗效和安全性的改善。

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靶向Tau蛋白

在神经退行性Tau蛋白病变中，Tau蛋白可以通过多种机制在神经解剖学上邻近的大脑区域中扩散，从而传播至整个大脑，研究表明Tau蛋白聚集与阿尔茨海默病患者的疾病进展和认知能力下降相关。

靶向Tau蛋白的抗体药物开发同样也是临床失败的重灾区，包括Tau抗体开发的领头羊罗氏/AC Immune、Abbvie、Biogen、礼来等相关的管线都宣布了临床失败，主要是由于大分子药物的血脑屏障通透性和细胞膜通透性较差，导致临床疗效不及预期。

图2 靶向Tau蛋白AD治疗候选药物

目前靶向Tau蛋白的AD药物领域鲜有临床开发的积极进展，大部分药物都在I、II期临床停滞不前。少数产品，如Biogen/Ionis联合开发的Tau靶向ASO、卫材的单抗E2814的还在临床活跃之中。

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其他靶点药物

在经历早期多款临床阶段药物的失败后，AD药物的开发也不再局限于Aβ和Tau蛋白两个靶点，药物研发靶点呈多元化发展，尝试通过多样化的机制和路径来寻找更有效的AD治疗方案。

围绕新的AD药物靶点，MNC也与Biotech达成多项重磅交易，包括GSK与Alector达成7亿美元首付15亿美元总额合作，开发针对CNS疾病的两款抗体AL001和AL101；艾伯维10亿美元收购Syndesi Therapeutics获得核心AD药物管线SDI-118，以及与Alector就TREM靶向单抗达成开发合作；默沙东宣布与Cerevance达成高达11亿美元的战略合作，利用Cerevance专有的富核转录本排序测序（NETSseq）平台确定治疗AD的新靶点。

图3 临床开发阶段治疗AD创新药物

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投资机会&时机

回到我们最开始提出的问题，AD药物投资时机到了吗？是否会像GLP-1药物市场的一样狂热？通过对上市公司AD药物开大相关催化事件引起的股价波动进行整理（图3），从中我们得到一些规律。

2020年10月 Athira宣布Fosgonimeton进入治疗AD的2/3期临床，2个月内股价上涨99%；21年10月宣布完成AD的2期临床患者招募，1个月内股价上涨68%。同样，Cassava 2021年2月公布治疗AD开放性研究有利数据，股价上涨高达283%；今年10月公布3期临床安全性相关数据，股价10日内上涨79%。

从上述事件不难，看出在2020、2021年医药牛市，对于临床获批、患者招募一类临床进展性催化事件，公司股价都有不错的涨幅。更不用提临床数据公布这类重要催化事件，牛市下就算是早期开放性临床数据，股价也直接上涨近3倍，就算换成当前的低迷的市场环境下，相关临床数据公布也有不错的涨幅。

市场风险上，21年7月Athira虽被FDA要求研究延期，但股价并未出现明显波动。而Cassava在今年1月、7月公布积极临床数据，但由于未达预期，股价也下跌分别19%、13%。另外，还应当注意学术不端的风险，Athira和Cassava两家公司都曾因学术造假风波导致股价大幅下跌。Athira因为CEO学术造假被罢免（并非直接牵连公司）股价下跌近7成；而Cassava公司更是因为学术造假问题被做空机构追击2年，股价时常大跳水。

Biogen的股价变化也很有代表性，早期Aducanumab上市公司股价从267美元上涨至407美元，涨幅超过50%。而Aducanumab在上市后多有波折，Biogen股价一路走低，直至去年9月公布lecanemab III期临床数据，股价上涨40%（197美元上涨到264美元）。即便如此，今年lecanemab加速获批，乃至完全获批上市，公司股价也没有出现较大的涨幅。

总结来说，2020、2021医药牛市时，市场十分乐意为AD药物这类高风险高回报资产买单，并给出较高的估值；而当市场进入熊市，并且在见证Aducanumab上市后商业化推广的困境后，不再过多关注临床推进一类进展性催化事件，只有实实在在的临床数据公布才能吸引到市场资金。

然而，大部分AD药物临床开发瓶颈在于，早期临床数据说服力较弱，并且大部分药物在II期临床折戟，真正确定疗效基本要到II期甚至III期临床数据公布才能确定。恰巧这也是当下投资者的困境所在，早期阶段风险过大，进入后期的资产寥寥无几且估值偏高。因此，即便投资者都十分看好AD药物市场，也很难复刻GLP-1药物市场的热度，至少目前看来是如此。

AD药物开发，在现有靶点开发困难的背景下，未来不断深入寻找新药物作用靶点至关重要。且现有药物不能算是AD药物市场的最优解，仍有许多亟待解决的问题。由于近两年MNC就高调回归大品种市场，未来AD领域的收并购与授权引进合作的数量有希望大幅增加，而国内Biopharm通常紧跟MNC研发热点，AD新药研发仍是值得我们关注的重点领域。

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