癫狂亦是痴，精神分裂症与神经退行性疾病

原创脑人言脑人言 2022-04-16

本文是“脑人言”举办的“老年人与神经退行性疾病征文大赛”的第十篇入围作品。关注重阳节，关心老年人大脑健康。

作者丨Mina

编辑丨夏獭

谈到老年期神经退行性疾病，有一个容易被忽略的群体是进入老年期的精神分裂症患者。

精神分裂症是患病率很高的疾病[1]。其通常在青年发病，但有很多患者会存活至老年期，并出现明显的认知衰退。但是因为很多原因，精神病患者到老年以后的生存状况容易被忽视。

在以前的临床工作中，我接触过很多位进入老年期的精神分裂症患者。他们中有很多人的故事让人感动，在长期忍受着残留的幻听等精神病性症状的情况下，坚持工作过好自己的生活。出于篇幅的限制与对患者隐私的保护，在这里我就不对他们的精神病性症状再做具体的介绍。

关于精神分裂症的发病机制，有很多的假说，多巴胺递质水平假说与N-甲基-D-天门冬胺酸受体功能假说促成了早期抗精神病药物的开发，但是递质层面的假说不能直接解释精神分裂症的病因，科学家们一直在寻找更为基础的假说，其中最为主要的是遗传和发育假说与神经退行性疾病假说[2]。

遗传和神经发育假说的思路最早源于对精神分裂症一级亲属中精神分裂症患病率及认知状况的与全人群的对比，研究发现，相对于全人群，精神分裂症一级亲属中精神分裂症患病率增加[3]，即使没有患精神分裂症的一级亲属其注意、执行等认知功能也低于全人群的平均水平[4]。自遗传和发育假说被提出以后，大量与精神分裂症有相关性的基因被鉴定出来，科学家开始进一步研究这些遗传因素如何影响神经发育或损伤神经突触结构，随着研究的进展，近几年来神经退行性疾病假说也越来越受到关注[5]。

突触相关蛋白Dysbindin的基因缺陷是精神分裂症遗传研究中最热点的一个基因，几年的研究中发现，精神分裂症中存在Dysbindin基因缺陷导致的蛋白聚集，与其它神经退行性疾病一样，蛋白寡聚体最终干扰了轴浆运输与突触结构的维持[6]。其它的蛋白聚集现象也在其它的精神分裂症相关基因缺陷中被陆续发现[7]。

神经退行性疾病中导致细胞全面功能障碍的“扳机事件”——泛素蛋白酶体系统的功能被抑制，也在精神分裂症中被发现[8]。

影像学研究中也发现，精神分裂症是一种脑网络层面的退行性变[9]。在精神分裂症早期，患者从联合皮质开始逐渐进展为全脑的功能连接下降，这个过程从精神分裂症首次发病之前就开始，并且抗精神病药不能阻止这种退化。

在临床中也可以观察到相应的现象，使用抗精神病药后虽然阳性症状得到了控制，二代抗精神病药虽然可以通过对多巴胺受体的的快速解离对抗来改善阴性症状，但是总体上精神分裂症患者的认知功能衰退仍然在缓慢的不断加重。

精神分裂症的神经退行性特征意味着神经保护剂或许将会加入治疗精神分裂症的药物中。同时研究精神分裂症中为何神经元凋亡和认知损害的速度较为缓慢，也有助于理解神经退行性疾病的机制和开发针对其它神经退行性疾病的疗法。

精神分裂症的神经退行性假说与神经发育假说并不矛盾[10]，如前所述，在精神分裂症发病之前，脑网络的退化已经出现。总体来说目前仍然认为精神分裂的发病机制并不是单一的，多个遗传因素叠加加上环境因素最终表现为精神分裂症。

一些早期的蛋白质聚集可能在青春期前就导致了突触模式的异常，在后续的过程中，遗传因素继续导致突触维持障碍，多个遗传因素的叠加与环境因素共同加速了突触的瓦解与神经元凋亡。

原来一些被认为因素单一的神经退行性疾病，现在看来也不是单一的。例如阿尔兹海默氏症中，异常聚集的不仅仅是Aβ。在很多神经退行性疾病中出现Tau聚集和蛋白酶体功能障碍以前多个因素也可能已经引起引起了脑网络的变化，参考精神分裂症的脑网络研究，研究一些神经退行性疾病发病前十年内的脑网络变化，也可能成为预测和早期诊断神经退行性疾病的有力工具。

此外，双相情感障碍的遗传因素与精神分裂症有一定的交叉[11]，在双相情感障碍的躁狂发作期间也出现了类似于精神分裂症的蛋白酶体功能障碍[12]。但是在发作间期，双相情感障碍患者的蛋白酶体功能水平恢复正常。通过对比其它神经退行性疾病中蛋白酶体功能障碍与这种可逆的蛋白酶体功能障碍，也可能为开发治疗神经退行性疾病的药物提供思路。

在文章的最后，我想再回到文章开头提到的问题。老年期精神分裂症患者的生活状况容易被忽视。相对于全人群，精神分裂症患者的平均预期寿命要少14年左右[13]，大多数患者死于合并心脑血管疾病，这一方面是因为某些抗精神病药物可以增加代谢风险，另一方面也是因为本文所讨论的问题——精神分裂症的神经退行性特征导致认知功能的损害导致精神分裂症患者不能很好的合理安排自身的生活作息。

第二代抗精神病的广泛使用延长了精神分裂症患者的生存时间，但也产生了更多精神分裂症后期认知衰退状态下和并心脑血管疾病的高龄者照顾问题。

精神分裂症通常在青年发病，导致家属和社会形成对患者的印象等因素，导致患者进入老年期后缺乏医院以外的照顾。

大多数精神分裂症患者其实并不会危害到他人，并且因为精神分裂症对认知的影响，他们反而更有可能成为犯罪的受害者。恐惧和偏见不会减少精神疾病。加强治理药物研究、加强首发治疗、减少集中住院、加强社区一级的帮扶和管理，让更多的人参与其中，是减少精神疾病社会负担、提高精神分裂症患者生存质量的关键所在。

参考文献

[1] McGrath J, Saha S, Chant D, et al. Schizophrenia: a concise overview of incidence, prevalence, and mortality[J]. Epidemiologic reviews, 2008, 30(1): 67-76.

[2] Ll V D H. Stahl's essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (4th edition)[J]. Journal of Child & Adolescent Mental Health, 2014, 26(2):157-158.

[3] Frangos E, Athanassenas G, Tsitourides S, et al. Prevalence of DSM III schizophrenia among the first‐degree relatives of schizophrenic probands[J]. Acta Psychiatrica Scandinavica, 1985, 72(4): 382-386.

[4] Snitz B E, MacDonald III A W, Carter C S. Cognitive deficits in unaffected first-degree relatives of schizophrenia patients: a meta-analytic review of putative endophenotypes[J]. 2005.

[5] Lieberman J A. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiological perspective[J]. Biological psychiatry, 1999, 46(6): 729-739.

[6] Zhu C Y, Shen Y, Xu Q. Propagation of dysbindin-1B aggregates: exosome-mediated transmission of neurotoxic deposits[J]. Neuroscience, 2015, 291: 301-316.

[7] Benitez-King G, Ramirez-Rodriguez G, Ortiz L, et al. The neuronal cytoskeleton as a potential therapeutical target in neurodegenerative diseases and schizophrenia[J]. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2004, 3(6): 515-533.

[8] Rubio M D, Wood K, Haroutunian V, et al. Dysfunction of the ubiquitin proteasome and ubiquitin-like systems in schizophrenia[J]. Neuropsychopharmacology, 2013, 38(10): 1910.

[9] Bousman C A, Chana G, Glatt S J, et al. Positive symptoms of psychosis correlate with expression of ubiquitin proteasome genes in peripheral blood[J]. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 2010, 153(7): 1336-1341.

[10] Gupta S, Kulhara P. What is schizophrenia: A neurodevelopmental or neurodegenerative disorder or a combination of both? A critical analysis[J]. Indian journal of psychiatry, 2010, 52(1): 21.

[11] Williams H J, Craddock N, Russo G, et al. Most genome-wide significant susceptibility loci for schizophrenia and bipolar disorder reported to date cross-traditional diagnostic boundaries[J]. Human molecular genetics, 2010, 20(2): 387-391.

[12] Zhang F, Qiu L, Yuan L, et al. Evidence for progressive brain abnormalities in early schizophrenia: A cross-sectional structural and functional connectivity study[J]. Schizophrenia research, 2014, 159(1): 31-35.

[13] Hjorthøj C, Stürup A E, McGrath J J, et al. Years of potential life lost and life expectancy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis[J]. The Lancet Psychiatry, 2017, 4(4): 295-301.

专家评语

文章科学性较强，选题独特，但文章还是科技论文风格更重些，另外有些文字方面的小问题，如抗精神的应用，应该是抗精神药物等，再修改下语言是篇不错的文章。（8.5分）
——张炜（河北医科大学中西医结合学院教授）

《癫狂》这篇文章如果作为科普文章可能还是稍微不够吸引人，题目也有点大，有比较明显的错别字和丢落字，如果能用更通俗的语言说清楚一个假说更好。（8分）
——王丽平（北京大学第三医院副主任医师）

全文重点不够突出，学术论文的痕迹过于明显，影响了文章的通俗易懂性。同时，针对精神分裂症发病的可能机制，描述得略显缺乏条理。（7分）
——马涛（北京中医药大学东方医院副研究员）

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