【人物与科研】香港科技大学唐本忠院士团队：含有Anion-π+相互作用的AIE光敏剂用于多靶向、时间分辨光动力抗菌、抗癌治疗

导语

病原体感染和癌症是当今威胁人类健康的两大疾病。相比于传统疗法，光动力治疗作为一种新型疗法，具有创伤性小、毒性低、选择性好、可协同治疗等优势。因此，光动力治疗近年取得了迅速发展，特别是荧光介导的光动力治疗因其可视化的独特优点成为研究热点。光敏剂作为光动力治疗的核心，对治疗效果起着决定性作用。然而，传统的光敏剂在生理环境下易发生聚集，导致荧光量子产率下降、活性氧物种（ROS）效率下降，不利于临床开发和应用。聚集诱导发光（AIE）的提出成功解决了这一聚集导致的荧光猝灭的问题。最近，香港科技大学唐本忠院士团队在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了题为“Time-dependent Photodynamic Therapy for Multiple Targets: A Highly Efficient AIE-active Photosensitizer for Selective Bacterial Elimination and Cancer Cell Ablation”的研究论文（DOI: 10.1002/anie.201909706），报道了一种新型的含有Anion-π⁺相互作用的小分子AIE光敏剂，首次实现了具有时间依赖性、细菌细胞多靶向的光动力治疗。

唐本忠院士简介

唐本忠，中国科学院院士，（英国）皇家化学会会士，香港科技大学张鉴泉理学教授、化学系与生物医学工程系讲座教授，广州华南理工大学教授，深圳大学AIE研究中心名誉主任。现为科技部973计划项目首席科学家、国家自然科学基金基础科学研究中心项目负责人、广东省引进创新科研团队带头人，以及中国化学会和英国皇家化学会联合期刊Materials Chemistry Frontiers主编。主要从事高分子化学和先进功能材料研究，特别是在聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission, AIE）这一化学和材料前沿领域取得了原创性成果，是AIE概念的提出者和研究的引领者。已发表学术论文1500多篇，总引约80000次，h影响因子为134，并于2014-2017年连续入选化学和材料双领域高被引科学家。  先后获得多项荣誉及奖励，包括国家自然科学二等奖、Croucher基金会高级研究员奖、中国化学会王葆仁奖和Elsevier杂志社冯新德奖、何梁何利基金科学与技术进步奖。2016年，AIE纳米粒子被《Nature》列为支撑即将来临的纳米光革命的四大纳米材料之一，并是唯一一种由中国科学家原创的新材料；同年，美国CNBC电视台以“Year of Cancer”的主题，实况专访唐院士，向全球直播介绍AIE荧光探针在识别癌症细胞等领域的应用；2018年初，以第一项目完成人身份凭“聚集诱导发光”项目获得2017年度国家自然科学一等奖，并获得科技盛典-CCTV2018年度科技创新人物。

前沿科研成果

含有Anion-π⁺相互作用的AIE光敏剂用于多靶向、时间分辨光动力抗菌、抗癌治疗

受Anion-π⁺作用构建AIE体系的启发（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 16974-16979），作者合成了具有Anion-π⁺相互作用的AIE分子4TPA-BQ（图1）。实验结果表明，在聚集态下，由于其强的聚集诱导ROS增强效应（AIROSG），4TPA-BQ展现出97.8%的超高单线态氧产生效率，远优于常用的商业光敏剂。
图1. 分子结构及其特性示意图（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）  值得注意的是，作者发现通过调控光敏剂4TPA-BQ与靶标的孵育时间，其可以实现对细菌、细胞的选择性识别与响应。当孵育时间为15分钟，4TPA-BQ可以有效标记并杀伤革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，即使是耐药性阴性菌仍能高效杀伤，而对正常细胞没有损伤（图2）。

图2. 抗菌实验结果（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了进一步证明其在抗菌领域的实际应用价值，作者在小鼠背部皮肤上建立了耐药性大肠杆菌感染的三级烧伤模型（图3）。发现经过光动力治疗的伤口恢复情况显著优于对照组。当取伤口和内脏进行细菌计数，发现光动力实验组的细菌数量明显少于对照组。体外和体内实验充分体现了4TPA-BQ具有优异的光动力抗菌疗效。

图3. 抗药性细菌感染烧伤模型及治疗效果（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 当孵育时间延长到12小时，作者发现4TPA-BQ可以识别并杀伤癌细胞，对正常细胞有很小的影响（图4）。通过研究，作者认为这种时间分辨的不同靶向的光动力治疗是静电作用和亲脂性共同作用的结果。由于光敏剂4TPA-BQ带有正电荷，光敏剂与不同靶标之间的静电相互作用为光敏剂的选择性识别提供了原始驱动力。鉴于表面电势绝对值大小顺序细菌>细胞，因此，光敏剂4TPA-BQ优先与表面负电荷较大的细菌相结合。另一方面，4TPA-BQ高亲脂性也为光敏剂插入细菌膜提供了便利。随着作用时间的延长，光敏剂进一步与表面电荷较低的癌细胞相互作用，从而进行光动力癌细胞消融。
图4. 光动力治疗杀伤癌细胞（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结论：本工作基于Anion-π⁺相互作用构建AIE分子的策略，设计并合成了一种新型AIE小分子光敏剂，集易于制备、一定的水溶性、高的ROS效率、好的生物相容性、良好的靶向选择性、高的光毒性等突出特点于一身。通过调控光敏剂与靶标之间的相互作用时间，成功实现了时间分辨、细菌细胞多靶向的光动力治疗。这种时间分辨选择性抗菌、抗癌光敏剂的开发为从分子本身出发设计新型光敏剂打开了全新的视野，为光动力治疗和传统疗法相结合提供了契机。
该论文的第一作者是香港科技大学在读博士生李琦瑶，共同第一作者为深圳大学副研究员李莹博士和南方科技大学在读硕士生闵天亮。通讯作者为香港科技大学唐本忠院士与内蒙古大学王建国教授。该论文活体治疗部分由南方科技大学李凯教授课题组完成。该研究得到国家自然科学基金委、深圳市科技创新委员会等经费支持。 

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