华中师大吴安心：I2/CuCl2共促进的甲基酮、邻氨基苯甲腈和乙酸铵的[4+1+1]环化反应：直接合成2-酰基-4-氨基喹唑啉

导语

喹唑啉是一类重要的含氮杂环，广泛存在于药物分子和天然产物中。其中，C4位置被游离氨基取代的喹唑啉衍生物是一类典型的喹唑啉骨架，具有广泛的生理活性，如gefitinib可用于治疗肺癌、prazosin可用于治疗高血压、焦虑症和恐慌症， lapatinib可用于治疗乳腺癌和实体瘤。目前，4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法主要局限于反应底物需要预制备、底物兼容性较差、反应条件苛刻。C(sp³)-H 键官能化策略是有机合成中强有力的工具，具有很高的原子经济性和步骤经济性。因此，发展一种从简单原料出发，基于C(sp³)-H 键官能化方式来高效合成4-氨基喹唑啉骨架是值得研究的课题。近日，华中师范大学吴安心教授课题组在I₂/CuCl₂的共同促进下，通过C(sp³)-H双氨化策略实现了甲基酮、邻氨基苯甲腈和乙酸铵的[4+1+1]环化反应，在构建2-酰基-4-氨基喹唑啉结构体上取得了新突破。相关成果发表于The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.1c02096）。 

吴安心教授课题组简介

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简捷的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I₂-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环反应工具箱，在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文100余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士10名。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持包括国家自然科学基金重点在内的基金9项。

前沿科研成果

I₂/CuCl₂共促进的甲基酮、邻氨基苯甲腈和乙酸铵的[4+1+1]环化反应：直接合成2-酰基-4-氨基喹唑啉

C(sp³)-H键官能化具有较高的原子经济性和步骤经济性，近年来已成为有机合成中的重要策略之一。C(sp³)-H键官能化也被广泛用于喹唑啉骨架的构建（图1a）。2012年，汪志勇教授课题组报道了碘催化的2-氨基苯基酮、氨与溶剂N-烷基酰胺、醚或醇的C(sp³)-H 键双胺化反应，实现了4-取代喹唑啉衍生物的合成。2014年，李建新教授课题组使用甲基芳烃、醋酸铵和2-氨基苯基酮作为底物，在无金属条件下，通过苄基 C(sp³)-H 键双胺化合成2-芳基喹唑啉。之后，马晨教授、刘延奇教授等人也通过 C(sp³)-H键双胺化策略高效合成了各种喹唑啉衍生物。然而，据文献所知，通过C(sp³)-H键双胺化直接合成C4位被游离氨基取代的4-氨基喹唑啉衍生物尚未见报道。在此，吴安心课题组报道了一种I₂/CuCl₂共同促进的三组分[4+1+1]环化反应来直接合成2-酰基-4-氨基喹唑啉。该反应基于易获得的底物，通过C(sp³)-H键双胺化连续构筑三个C−N键，并且展示出良好的底物兼容性（图1b）。值得注意的是，机理研究表明CuCl₂在反应中起着至关重要的作用。

图1. 通过 C(sp³)-H 键的双胺化构筑喹唑啉

（来源：The Journal of Organic Chemistry）

为了优化反应收率，作者以苯乙酮、2-氨基苯甲腈和醋酸铵为模板底物先对反应温度、碘的当量以及添加剂铜盐的种类进行了筛选，随后又筛选了铵盐的种类，最终确定1.6当量的碘和1.5当量的CuCl₂为添加剂时，反应温度为100 °C，反应1小时，能以70%的分离收率得到目标产物。

随后作者考察了芳基乙酮的底物兼容性（图2）。首先，对于烷基、烷氧基等给电子基单取代、多取代苯乙酮，能以良好的收率得到目标化合物（4a-4g）。卤素取代以及硝基、甲砜基、甲氧基羰基取代的缺电子苯乙酮都能顺利得到目标产物（4h-4m）。噻吩、苯并呋喃的乙酰基衍生物也能兼容该反应（4n-4p）。此外，对于大位阻基团，例如萘、芴的乙酰基化合物也均能以中等至良的收率得到目标化合物（4q-4s）。

图2. 芳基乙酮的底物普适性考察

（来源：The Journal of Organic Chemistry）

接着，作者研究了邻氨基苯甲腈的底物适用范围（图3）。首先，邻氨基苯甲腈上的取代基为烷基、烷氧基均能以中等至良好的收率获得产物（5a-5g）。对于卤素取代的邻氨基苯甲腈也能顺利得到目标产物（5h-5l）。另外，当同时改变苯乙酮和邻氨基苯甲腈的取代基也能得到相应的目标产物（5m-5o）。但是遗憾的是，对于三氟甲基、硝基、氰基、甲氧基羰基等吸电子基取代的邻氨基苯甲腈，却无法得到目标产物。

图3. 邻氨基苯甲腈的底物普适性考察

（来源：The Journal of Organic Chemistry）

为了进一步验证该方法的实用性，作者进行了克量级实验，并以67%的分离收率得到相应产物4a（图4）。

图4. 克级实验

（来源：The Journal of Organic Chemistry）

随后，为了探究反应机理，作者进行了下列控制实验。首先，苯乙酮（1a）可以在I₂-DMSO条件下定量转化成苯甲酰甲醛（1ab）（图5a）。在标准反应下，水合苯甲酰甲醛（1ac）、α-碘代苯乙酮（1ad）代替苯乙酮（1a）时，仅能以较低的收率得到目标产物4a。当添加1.2当量HI后，分别能以63%和62%的收率得到目标产物4a（图5b-5c）。这说明1ac、1ad是该反应可能的中间体, 而且原位生成的HI可能在随后的反应中起到重要作用。在标准条件下，邻氨基苯甲腈与NH₄OAc反应并不能生成邻氨基苯甲脒6a，表明6a不是可能的中间体（图5d）。由1ac和2a预制备的C-酰基亚胺A，可以与NH₄OAc顺利反应，以45%的产率得到目标产物4a，进一步证明了C-酰基亚胺A是该反应可能的中间体（图5e）。

图5. 机理探究实验

（来源：The Journal of Organic Chemistry）

基于相关的控制实验和参考文献，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，苯乙酮（1a）在I₂-DMSO条件下经过碘化和Kornblum氧化生成苯甲酰甲醛（1ab）。然后，1ab与邻氨基苯甲腈（2a）经过脱水缩合得到亚胺中间体A, 而且A被HPLC-MS检测到。接下来，中间体A和醋酸铵释放出的NH₃亲核加成生成中间体B。在CuCl₂的活化下，中间体B进行分子内亲核环化生成中间体C。随后，中间体C经过氧化得到中间体D。最后，中间体D异构化得到目标产物4a。

图6. 可能反应机理

（来源：The Journal of Organic Chemistry）

综上所述，作者开发了一种I₂/CuCl₂共促进的三组分[4+1+1]环化反应。这个反应首次通过C(sp³)-H键双胺化策略，使用苯乙酮甲基作为一碳合成子，实现了2-酰基-4-氨基喹唑啉这类全新骨架的合成。值得注意的是，机理研究表明CuCl₂在反应中起着至关重要的作用。此外，目标产物中的游离氨基可进行后续官能团化，因此该方法在药物合成中可能具有潜在应用。

该工作以“I₂/CuCl₂-Copromoted Formal [4+1+1] Cyclization of Methyl Ketones, 2-Aminobenzonitriles and Ammonium Acetate: Direct Access to 2-Acyl-4-aminoquinazolines”为题发表在The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.1c02096）上。第一作者为华中师范大学三年级硕士研究生黄纯，通讯作者为华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971079、21971080、21772051）的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。