【人物与科研】南开大学汪清民课题组Green Chem.：可见光诱导SO2保留的自由基Smiles重排：高效构建烷基砜衍生物

导语

可见光诱导自由基Smiles重排通常释放SO₂，产生C、N或O自由基中间体。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，开发了SO₂保留的自由基Smiles重排策略，具有出色的原子经济性。该策略在温和条件下实现对非活化烯烃的双官能团化，同时获得烷基亚磺酸盐产物。相关研究成果发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/D2GC01509A）。

前沿科研成果

可见光诱导SO₂保留的自由基Smiles重排：高效构建烷基砜衍生物

砜基、磺酰胺和磺酰氟广泛存在于各种天然产物、农用化学品和药物中，如抗前列腺癌与抗炎药比卡鲁胺和阿普斯特、杀虫剂氟虫双酰胺等（Scheme 1A）。亚磺酸盐是合成含有磺酰基衍生物的通用中间体，在过去的几十年中，亚磺酸盐的合成备受关注，离子型Smiles重排反应是合成亚磺酸盐的有效方法。自从1970年代，Speckamp等课题组开发了涉及自由基化学的Smiles重排反应，通过该策略，可合成复杂的N-杂环和（杂）芳基化合物以及实现烯烃和炔烃的双官能团化反应。其中代表性的研究成果如下，Nevado课题组报道了通过过渡金属催化的自由基Smiles重排反应合成了复杂的N-杂环化合物，Stephenson课题组利用可见光介导的自由基Smiles重排合成了一系列结构复杂的（杂）芳基化合物（Scheme 1B-1）。Stephenson和朱晨课题组通过光氧化还原催化自由基Smiles重排分别实现了非活化烯烃的双官能化反应（Scheme 1B-2）。但这些反应会释放SO₂，值得注意的是，对于磺酰基的保留，是一种更原子经济性的策略。
最近，南开大学汪清民课题组报道了一种使用CF₃SO₂Na或芳基亚磺酸钠作为非活化烯烃双官能团化反应的自由基前体，通过可见光介导SO₂保留的自由基Smiles重排反应，合成一系列脂肪亚磺酸盐，并一锅法转化成结构多样的含砜衍生物（Scheme 1C）。

图1. 研究背景和工作总结（来源：Green Chem.）

首先，作者以1a作为模板底物，与CF₃SO₂Na（2a）反应，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆（2 mol%）作为光催化剂，Na₂CO₃（1 equiv）作碱，EA/H₂O = 10:1（2 mL）作为混合溶剂，在30 W的440 nm紫外灯照射下室温反应24 h后，再一锅法与苄溴反应，即可以75%的收率获得产物3a。

表1. 反应条件的筛选（来源：Green Chem.）

筛选出了反应的最优条件以后，作者首先对丁烯基杂芳基砜1的底物适用性进行了探索（Scheme 2）。首先，当底物1中的杂芳基为具有不同电性取代的苯并噻唑时，均可与CF₃SO₂Na顺利反应，以中等的收率（51%-78%）得到产物3a-3g。当底物1中的杂芳基为苯并噁唑、嘧啶、取代噻唑时，也以中等收率（60%-75%）获得相应的产物3h-3l。此外，CF₂HSO₂Na（2b）作为自由基前体，也可获得相应的产物3m（70%）和3n（57%）。然而，当底物中芳基为含有缺电子4-F或富电子4-OMe取代的苯环时，反应不能进行。

图2. 丁烯基杂芳基砜的底物适用范围（来源：Green Chem.）

随后，作者发现，当以芳基亚磺酸钠4a作为自由基前体，CH₃CN/H₂O = 5:1作为溶剂时，能以收率81%获得5a。作者认为水作为共溶剂是该反应的关键，水可以溶解芳基亚磺酸钠。紧接着，作者对亚磺酸钠4的底物范围进行了探索（Scheme 3）。首先，当底物4为带有不同电性取代基的芳基亚磺酸钠时，均可获得相应的产物5a-5h，收率为27-71%。其次，当底物4中的R为萘基、苯并呋喃基、乙基时，可以收率为43-65%获得相应的产物5i-5l。此外，当底物1中的杂芳基为含有取代基的苯并噻唑、苯并噁唑、嘧啶或噻唑时，也均与体系兼容，获得相应的产物5m-5p，收率为38-59%。此外，在3 mmol的规模下，1a与4a反应，可获得71%收率的产物5a，收率略有下降。

图3. 亚磺酸盐的底物适用范围（来源：Green Chem.）

为了证明该反应的实用性，作者以1a作为底物，进行了多种一锅法转化反应（Scheme 4）。首先，各种亲电试剂均可与中间体烷基亚磺酸钠顺利反应，获得相应的烷基砜衍生物6a-6f，收率为60-75%。其次，利用中间体烷基亚磺酸钠分别与NFSI和羟胺磺酸反应，能以中等收率（47%-60%）得到杂原子引入的产物6g-6h。

图4. 亚磺酸盐的衍生化（来源：Green Chem.）

为了进一步了解反应重排过程中形成环状过渡态的范围，作者选择了具有不同长度烷基链和取代乙烯基单元的底物，对反应进行了探索（Scheme 5）。当n为1或2时，无论R¹是甲基还是氢，均可顺利反应，获得相应的产物6j-6n，收率为49-74%。然而，当n为0、3或4时，反应不能进行（如6o-6q）。上述实验结果表明，对于自由基Smiles重排，五元和六元环过渡态是可以进行的，而四元、七元和八元环过渡态是不合适的。

图5. 不同烯烃的底物范围（来源：Green Chem.）

随后，作者对该反应的机理进行了探索（Scheme 6）。首先，在1a与2a的模板反应体系中加入3当量的自由基抑制剂TEMPO或BHT时，反应受到抑制，同时通过高分辨质谱捕获到自由基加成产物3ab和3ac的生成，从而表明三氟甲基自由基可迅速与非活化烯烃反应，生成新的烷基自由基中间体（Scheme 6A）。当在1a与4a的标准反应体系中加入3当量的BHT时，5a的形成完全受到抑制（Scheme 6B）。上述结果表明，该反应是以自由基的过程进行的。此外，当使用1e、1o与4a进行混合反应时，获得产物3e（47%）和6b（56%），从而表明反应涉及分子内的自由基Smiles重排过程（Scheme 6C）。

表6. 机理实验研究（来源：Green Chem.）

根据实验结果，作者提出了该反应的可能机理（Scheme 7）。首先，[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆在440 nm的光照下跃迁到激发态。激发态的光催化剂是一种强氧化剂，与CF₃SO₂Na或ArSO₂Na 经单电子转移，生成三氟甲基或磺酰基自由基和Ir^II。随后，该自由基可与烯烃1反应生成新的烷基自由基中间体（I），杂芳基立即捕获中间体I，再经Smiles重排，从而生成中间体III。最后，中间体III可与还原性的光催化剂Ir^II发生单电子转移反应生成目标产物IV，并再生Ir^III配合物，从而完成催化循环。

图7. 可能的反应机理（来源：Green Chem.）

总结：作者开发了一种温和、高效且原子经济性高可见光诱导SO₂保留的自由基Smiles重排反应，从而合成了一系列烷基亚磺酸盐中间体，并一锅法转化为具有极高应用价值的结构多样性的有机硫化合物。同时，该策略具有良好的官能团兼容性，并可用于一些具有杂芳基烷基砜骨架新药的研发。

本篇工作通讯作者为南开大学的宋红建副研究员、刘玉秀副教授和汪清民教授。南开大学硕士研究生曹云鹏为该论文的第一作者，王欣谋博士对该工作给予了悉心指导。上述研究工作得到了国家自然科学基金（Nos. 21732002、22077071）和南开大学有机新物质创造前沿科学中心（No. 63181206）的资助。

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汪清民课题组简介

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。研究方向为生态农药、药物创制及环境友好的绿色合成反应。承担全国优秀博士学位论文作者专项资金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划、973项目、国家重点研发计划、国家重大专项、教育部重点项目、天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目、高等学校博士学科点专项科研基金等四十多项科研项目。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS.Catal、 Chem. Sci.、Green Chem.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng. 、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.等杂志上发表论文200余篇，申请了100多项中国和美国及欧洲等发明专利，已授权60多项中国和美国及欧洲等发明专利，出版著作4部（章）。发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重大农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了30多名博士生和50多名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金等。

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