云南民族大学黄超课题组OL：Cu(I)催化碱促进2-硝基查尔酮与脂肪族伯胺进行[5+2+1]级联环化反应构筑嘧啶并吲哚骨架

导语

嘧啶并吲哚稠合化合物是最重要和最丰富的含氮杂环化合物之一，其中，特有的嘧啶并[5,4-b]吲哚骨架广泛分布于各种生物活性分子中，在天然产物中起着非常重要的作用。近日，云南民族大学黄超课题组在该研究领域取得了新的进展：发展了Cu(I)催化和碱促进下2-硝基查尔酮与脂肪族伯胺进行[5+2+1]级联环化反应，一锅法形成两个C-N和C=N，同时活化硝基，构筑5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚骨架的合成。相关工作发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01289）。

前沿科研成果

Cu(I)催化和碱促进下2-硝基查尔酮与脂肪族伯胺进行[5+2+1]级联环化反应构筑5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚骨架

目前，由非吲哚直接构建嘧啶并[5,4-b]吲哚支架的报道很少，尽管有零星报道涉及四步反应（Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6123−6133, J. Med. Chem. 2017, 60, 9142−9161, Pharmacol. Res. 2019, 148, 104452）。基于过渡金属催化的级联环化反应被证明是一种制备含氮杂环化合物的有效方法。2-硝基查尔酮是一种功能化的多功能合成子，在有机合成中经常被灵活地用于构建含氮杂环化合物受到广泛关注（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 3718−3722, Org. Lett. 2021, 23, 595−600，Chem. Sci. 2015, 6, 7028−7033, Org. Lett. 2018, 20, 5648−5652）。2-硝基查尔酮已经开发了几个级联反应来合成吲哚或喹啉衍生物，它们是合成生物活性分子的重要构件。
然而，作者注意到所有的反应很少涉及脂肪族伯胺，且产率很低（<40%）。考虑到这些分子的重要性，探索一种有效的方案来获得嘧啶并[5,4-b]吲哚仍然是一个巨大的挑战。该反应的这些限制鼓励我们探索2-硝基查尔酮和脂肪族伯胺的级联反应，且在课题组前期以简单易得的原料出发、绿色高效串联环化合成复杂稠环化合物的工作基础下（J. Org. Chem. 2021, 86, 16396-16408, Asian J. Org. Chem. 2021, 10, 3370-3373, Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 1130-1134, J. Org. Chem. 2018, 83, 12535-12548, Asian J. Org. Chem. 2022, 11, DOI: 10.1002/ajoc.202100797），课题组报道了一种[5+2+1]级联环化反应合成5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚，其经历了关键中间体2,3-二取代吲哚。作者设想在简单易得的α,β-不饱和化合物上引入硝基为原料（如2-硝基查尔酮）与脂肪族伯胺在Cu(I)催化和碱促进下进行反应，发生[5+2+1]级联环化反应构筑5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚框架。

图1. 构建嘧啶并[5,4-b]吲哚框架的合成策略（来源：Org. Lett.）

首先，作者对催化剂、碱、溶剂、温度等条件进行一系列筛选，最后确定以50 mol%碘化亚铜为催化，碳酸铯为碱，乙腈为溶剂，可使目标产物产率达到最佳。在此条件下，作者对反应的普适性进行了考察，结果表明，各种取代的2-硝基查尔酮与苄胺都能以良好至优异的收率得到相应产物。

图2. 反应底物适用范围（来源：Org. Lett.）

然后，作者又对伯胺的普适性进行探究，都以良好的收率得到目标产物。

图3. 反应底物适用范围（来源：Org. Lett.）

此外，作者通过X射线衍射进一步确定了产物3f的结构。如下图所示。

图4. 产物3f的结构（来源：Org. Lett.）

而且，这种[5+2+1]级联反应可放大到克级。
在探索底物普适性研究后，作者对反应机理进行了研究。首先，在标准条件下反应1小时，在2-硝基查尔酮1a和苄胺2a之间以85%的产率获得关键中间体Int-5，Int-5与4-氯苄胺反应，以80%的产率提供所需产物3a。同时，作为氮源的含氮无机盐，例如NH₄OAc也可以通过形成亚胺中间体而用于该转化中，并以83%的产率得到产物3a（图5，a）。有趣的是，在氮气氛保护下产生非荧光不稳定的中间体，然后暴露于空气中，监测到目标产物3a的生成（图5，b和c）。同时，在氧气保护下反应，铜(I)部分被氧化，使得产物3a的产率略微降低（图5，b和c）。

图5. 控制实验（来源：Org. Lett.）

基于作者的上述实验结果，作者提出了一种合成5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚的可能机理（图6）。首先，在碱性条件下，通过2-硝基查尔酮1a和苄胺2a之间的1,4-加成反应生成中间体烯醇Int-1。随后，Cu(I)稳定Int-3的羰基，O-N-OH重排为N-O-OH官能团形成中间体Int-4，在碱诱导下消除一分子H₂O₂，产生中间体12′，再经过互变异构转化为稳定的吲哚中间体12。随后，中间体Int-5与另一分子苄胺2a反应形成亚胺Int-5。同时，提出了形成化合物3a的两种可能的途径。在可能的途径I之一中，Int-5经历了分子内脱苄基化和环化序列以产生Int-6（通过HRMS捕捉到），并最终通过氧化芳构化过程得到化合物3a。在另一个可能的途径II中，Int-5然后在碱的存在下经历脱氢过程，得到Int-7。脱氢后，Int-7经历6π-电环化，随后消去一分子甲苯生成3a。

图6. 可能的机理（来源：Org. Lett.）

总结：黄超课题组成功实现了Cu(I)催化和碱促进下2-硝基查尔酮与脂肪族伯胺反应，生成关键中间体2,3-二取代吲哚，进行[5+2+1]级联环化反应，为合成一系列有价值的5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚提供了新的策略。以高收率（77-90%）和宽底物范围和合成结构多样的5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚，并且在扩大荧光材料的类型和生物活性方面，5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚具有重要的现实意义。
该研究成功发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01289）。文章的第一作者是云南民族大学2019级硕士生吴沁，研究得到了课题组其他研究生和老师的协助。通讯作者为云南民族大学黄超教授和曲靖师范学院刘腾副教授。研究工作得到国家自然科学基金委（21662046、21202142）、云南省应用基础研究项目（2018FB019）、云南省地方高校科研项目（202101BA070001-049）和云南省教育厅科学研究基金（2021Y667）的经费资助。

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黄超教授简介

黄超，云南民族大学教授，硕士生导师，云南省“万人计划”青年拔尖人才，昆明市中青年学术和技术带头人后备人选，云南民族大学教学名师。2011年获得云南大学博士学位，2011年07月至今就职于云南民族大学。近年来，在绿色高效串联合成杂环方面取得系列研究成果。先后主持国家自然科学基金2项、教育部科学技术研究重点项目1项等；已在Org. Lett.、J. Org. Chem.、Org. Biomol. Chem.、Asian J. Org. Chem.、ACS Omega、有机化学等期刊上发表SCI论文40余篇和中文核心论文10余篇；著专著1部，主编教材3部；授权发明专利5项；获云南省自然科学二等奖1项和云南省教学成果二等奖1项等。

刘腾副教授简介

刘腾，曲靖师范学院副教授，兼职硕士生导师。2016年获得云南大学博士学位，2017年01月至今就职于曲靖师范学院。近年来，在绿色化学和不对称有机催化方面取得系列研究成果。先后主持省部级自然科学基金2项；已在Org. Lett.、Green Chem.、J. Org. Chem.、Dalton Trans.、CrystEngComm、Org. Biomol. Chem.、Asian J. Org. Chem.、Synthesis、有机化学等期刊上发表SCI论文20余篇；授权发明专利5项等。

云南民族大学黄超课题组合影

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