【有机】Mamoru Tobisu课题组：钯催化N-烯丙酰胺的单分子片段偶联（UFC）反应

过渡金属催化有机卤化物与有机金属试剂的交叉偶联反应是一种构建C−C键的有效方法。然而，此类反应需要预先制备有机金属试剂，因此会产生大量的金属废物（Scheme 1a）。近些年，一种概念上创新的新策略--单分子片段偶联（Unimolecular Fragment Coupling，UFC）反应得到了广泛的关注。其可以实现从有机分子中剥离出一个小分子片段（CO，CO₂，SO₂等），而剩余片段重组构建新的分子（Scheme 1b）。虽然到目前为止UFC反应得到了广泛的发展，但是其仍处于初级阶段，并且拓宽反应的底物范围对于充分发挥UFC反应的应用潜力至关重要。最近，大阪大学Mamoru Tobisu课题组报道了首例酰胺的UFC反应，该反应利用Pd催化实现了酰胺骨架中异氰酸酯的脱除重组过程，并构建了C−C、C−N和C−S等化学键。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c04527上（Scheme 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了实现酰胺的脱除异氰酸酯UFC反应过程，就需要开发一种催化体系，它能够选择性地实现C−N键的活化（即形成中间体A），而不是明显较弱的C(酰基)−N键的活化（即形成中间体A’)。（Scheme 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以N-烯丙基脲1aa作为模板底物探索酰胺的UFC反应。通过一系列条件筛选，作者发现当使用Pd(PPh₃)₄（5.0 mol %）为催化剂，dcype（5.0 mol %）为配体，在甲苯中100 °C反应6小时，可以以87%的产率实现 N-烯丙基咪唑2aa的合成（Table 1a， entry 1）。接下来，作者探索氮原子上不同R取代基对异氰酸酯消除过程的影响。实验结果表明贫电子苯环具有较好的反应性（Table 1b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对反应的底物范围进行探索（Table 2）。实验结果表明反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。作者发现当氮上的取代基为p-CF₃C₆H₄时，可以有效避免π-烯丙基钯中间体发生竞争的β-H消除过程，从而避免形成1,3-环己二烯副产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者尝试探索此酰胺的UFC反应是否可以适用于构建C−C键。作者利用N-烯丙基-β-酮酰胺5a作为模板底物进行条件筛选，发现当使用Pd(PPh₃)₄ （5.0 mol %）为催化剂，dcype（5.0 mol %）为配体，K₃PO₄（1.0 equiv）为添加剂，在THF中100 °C反应6小时，可以以接近当量的产率实现产物6a的合成（Table 3，entry 10）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最优反应条件后，作者又对此转化的底物适应性进行探索（Table 4）。实验结果表明反应同样具有较好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来作者对此转化的反应机理进行探索。首先，作者使用1aa-CF₃作为底物，利用¹⁹F NMR监测到了消除的异氰酸酯片段7以及其三聚体8（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者利用1aa与Ni(cod)₂和dcype在氘代甲苯中室温反应7小时，可以以90%的产率分离出阳离子π-烯丙基镍络合物10，并且利用单晶衍射证实其结构（Scheme 4a）。而将镍络合物10在THF中40 °C搅拌35小时时，可以消除异氰酸酯以57%的产率生成N-烯丙基咪唑2aa（Scheme 4b）。这些结果表明镍催化的UFC反应是通过离子对π-烯丙基络合物中间体进行的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

虽然目前作者无法直接分离出π-烯丙基钯中间体络合物，但从控制实验中得到了含有π-烯丙基钯中间体的证据。比如，线性底物1ca和支链底物1ia在Pd/dcype催化条件下均可以得到线性产物2ca，这表明两个反应中均包含π-烯丙基钯中间体（Scheme 5a）。此外，作者在交叉实验中观察到交叉的产物生成，表明此反应中π-烯丙基钯中间体是以离子对形式存在的，且其阴离子可以在反应条件下发生交换（Scheme 5b，5c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着作者提出了消除异氰酸酯的可能路径：一种是先从π-烯丙基钯中间体Int 1中消除异氰酸酯生成Int 2，随后经历N-烯丙基化过程（path A）；另一种是先经历N-烯丙基化形成两性离子中间体Int 3，随后再消除异氰酸酯（path B）。作者通过对底物1at的尝试观察到异构体2at和2at’（2.3:1）的生成，表明反应可能是通过path A进行的（Scheme 6）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者提出了此反应的反应机理（Scheme 7）。首先Pd(0)与膦配体配位后经历与C(allyl)-N氧化加成得到σ-烯丙基钯中间体A。随后中间体A异构化成更稳定的π-烯丙基钯络合物，该络合物在离子对B或中性形式B′之间处于平衡状态。接着从B或B′中移除异氰酸酯，形成π-烯丙基钯物种C或C′。最后通过还原消除得到UFC产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者利用发展出的方法进行了多种合成转化，表明此反应具有较好的实用性（Scheme 8）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

大阪大学Mamoru Tobisu课题组报道了首例酰胺的UFC反应，该反应利用Pd催化实现了酰胺骨架中异氰酸酯的脱除重组过程，并构建了C−C、C−N和C−S等化学键。合成出产物的进一步官能团转化证明了此方法的实用价值。

论文信息：

Palladium-Catalyzed Unimolecular Fragment Coupling of N‑Allylamides via Elimination of Isocyanate

Ryoma Shimazumi, Riku Tanimoto, Takuya Kodama, and Mamoru Tobisu*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04527

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