【有机】美国波士顿学院James P. Morken课题组JACS：铜催化烷基硼酸酯的立体专一性偶联反应

导读：

近日，美国波士顿学院James P. Morken课题组报道了一种铜催化硼酸酯与多种亲电试剂的立体专一性交叉偶联反应。其中，由频哪醇硼酸酯和叔丁基锂衍生的Boron“ate”配合物经氰化铜催化的立体专一性转金属化后，可与炔基溴化物、烯丙基卤化物、炔丙基卤化物、β-卤代烯酮、羟胺酯和酰氯进行偶联反应。此外，通过该策略可将伯和仲烷基硼酸酯直接转化为多种具有价值的化合物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c04037）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

富含对映体的仲烷基硼酸酯是有机化学中具有合成价值的化合物，可通过多种催化途径获得，并且硼酸酯基团可进行多种后期衍生化实验。非催化立体专一性单步氧化、胺化、同系化、烯化和芳基化反应是合成烷基硼酸酯的有效方法。然而，仲烷基硼酸酯的催化立体专一性交叉偶联反应却很少被研究，且已有的报道仅限于钯配合物的催化体系。在该领域，虽然已报道大量关于钯催化立体专一性交叉偶联反应的例子，但底物仅限于C(sp²)亲电试剂。因此，对于铜催化仲烷基硼酸酯的交叉偶联，仍有待进一步探索。在此，Morken课题组报道了一种铜催化仲烷基硼酸酯的立体专一性交叉偶联反应。其中，反应涉及通过金属转移形成构型稳定的有机铜(I)配合物，其可与炔基溴化物、烯丙基卤化物、炔丙基卤化物、β-卤代烯酮、羟胺酯和酰氯进行相应的偶联反应。

成功的金属转移可能是通过添加一种活化剂来实现，该活化剂使硼酸酯的烷基更加富含电子，同时不参与金属转移（Scheme 1a）。醇盐活化的烷基9-BBN试剂（D）和9-BBN衍生的四烷基硼酸盐（E）的烷基具有足够的富电子性，可参与铜催化的交叉偶联。相比之下，醇盐活化频哪醇硼酸酯（A）是非反应性的（Scheme 1b）。事实上，Giri课题组与Brown课题组分别报道了由醇盐促进的铜催化烷基硼酸酯的偶联反应，但底物范围仅限于芳香族亲电试剂。为了了解不同硼酸酯生成的反应模式，作者对四配位硼配合物进行了DFT分析（Scheme 1b）。研究表明，铜催化偶联的反应性与计算的Boron“ate”配合物的B-C键长之间具有相关性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应条件的优化（Table 1）。首先，在-78 ℃下，将仲烷基硼酸酯1缓慢加入至THF中，使用t-BuLi作为活化剂，反应30 min后，将温度升至25 ℃。随后，通过CuCN催化炔基溴化物2的偶联反应，可获得90%收率的偶联产物3，es > 98%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

铜催化有机硼酸酯与炔基、烯丙基和炔丙基亲电试剂偶联反应的底物范围（Table 2）。首先，末端炔基上含有一系列不同取代基的炔基溴化物，均可顺利与1反应，获得相应的产物4−8，收率为81-91%，es为96->98%。同时，溴乙炔与该反应不相容，但硅基保护的溴乙炔则是合适的底物，反应以优秀的收率和对映专一性获得偶联产物8。使用TBAF可将产物8中的TMS基团轻松去除，获得末端炔烃化合物9。值得注意的是，对于一些亲电试剂，需加入苯乙烯才能使立体专一性进一步提高。其次，一系列不同取代的烯丙基卤化物也与体系兼容，获得相应的偶联产物10-16，收率为79-90%。同时，偶联产物22很容易通过氧化性氢原子转移转生成脂肪族酯化合物23。并且，伯烷基有机硼酸酯也是合适的底物，如15和16。此外，炔丙基亲电试剂也可顺利进行偶联反应，获得相应的联烯产物17-21，收率为75-90%，es为96-98%。然而，3-苯基-1-溴丙烷未能顺利进行反应，可能是因为带有酸性羰基的试剂会导致配合物的分解。苄基硼酸酯以外消旋方式进行反应，硼酸酯的α-位含有位阻的基团（叔丁基）则完全抑制反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

铜催化有机硼酸酯与β-卤代烯酮以及酰基卤化物偶联的底物范围（Table 3）。首先，对于一系列不同取代的β-卤代烯酮和β-卤代烯酸酯，需在反应体系中加入苯乙烯，才能使反应具有高对映专一性，获得相应的产物24-31，收率为32-88%，es为91->98%。其中，各种二、三和四取代烯烃以及环状和非环状烯烃，均具有优异的对映体专一性。其次，使用酰氯作为亲电试剂时，反应均可顺利进行，获得相应的产物32-43，收率为36-99%，es为89->98%。其中，α,β-不饱和酰氯的收率较低，如36。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

铜催化苯甲酰氧基胺与有机硼酸酯的立体专一性胺化反应的底物范围（Table 4）。通过对反应的条件优化后发现，向反应体系中加入CsF，可提高反应的效率。同时，苯甲酰氧基胺是相对活泼的氧化剂，可能会将Cu(I)催化剂氧化成惰性的Cu(II)配合物，从而使反应效率偏低，而加入PPh₃可防止该氧化的发生。因此，一系列苯甲酰氧基胺均可与有机硼酸酯顺利反应，获得相应的产物44-53，收率为31-80%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

合成应用（Scheme 2）。首先，通过三步反应，可直接合成SG-1衍生的抗HIV化合物56。其次，克级规模实验同样可获得86%收率的产物32，es > 98%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

Morken课题组报道了一种铜催化硼酸酯与多种亲电试剂的立体专一性交叉偶联反应。该反应具有操作简单、反应效率高等特点。此外，通过克级规模实验以及SG-1衍生的抗HIV化合物的合成，进一步证明了反应的实用性。

论文信息：

Copper-Catalyzed Stereospecific Transformations of Alkylboronic Esters

Ningxin Xu, Hao Liang, and James P. Morken*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04037

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