【有机】John F. Bower最新JACS：利用N导向非活化环丙烷的C-C键活化

过渡金属催化C−C键的氧化加成过程（C−C 键活化）是一种新的重要反应策略。其主要利用环丙烷衍生物等张力碳环来促进C−C键的断裂，并已被广泛使用。相比之下，使用简单易得的非活化环丙烷实现C−C 键活化相对较少。其主要面临以下挑战：（a）更具挑战性的C−C键活化过程；（b）实现区域控制较难；（c）金属环的不稳定，容易发生β-H消除过程（Scheme 1A）。之前，John F. Bower课题组报道了一系列羰基导向的胺基环丙烷的C−C键活化过程（Scheme 1B）。反应中导向基团加速了C−C键活化过程并控制了反应的区域选择性，四元铑环中间体的快速羰基化过程形成了相对稳定的五元铑环中间体Int-I。而在这类体系中，胺基环丙烷底物在实现此过程中具有电性上的优势。若想将此类弱导向基团策略应用到非活化环丙烷体系的C−C 键活化过程则具有极大的挑战性。1972年，McQuillin和Powell课题组实现了化学计量[Rh(CO)₂Cl]₂以不同的区域选择性插入到苄基或苯基取代的环丙烷中（Scheme 1C）。为了实现此类反应的催化转化过程，作者认为使用更强的N导向基代替较弱的羰基导向基可能是一个好的解决办法。基于此，最近，英国利物浦大学John F. Bower课题组首次报道了铑催化、N导向基协助、非活化环丙烷体系的区域选择性C−C 键活化反应，从而构建了一系列中环内酰胺产物。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c02921上（Scheme 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了实现设想的反应过程，作者利用1a作为模板底物进行反应尝试和条件筛选。发现当使用[Rh(cod)₂]BARF（5 mol %），富马酸二甲酯（100 mol %），CO（1 atm），在 PhCN 中120 °C反应48小时，可以以72%的产率得到产物2a。此外，作者对其它取代的底物1b-1f进行尝试，均可以得到相应的产物2b-2f，说明此转化具有较好的底物适应性。值得注意的是，含有吡啶的底物1g在最优条件下并不能得到产物2g，变换反应条件可以66%的产率得到主要产物2g’，并伴有16%的产物2g生成（Scheme 2A）。接下来，作者尝试探索1,2-二取代环丙烷的反应情况（Scheme 2B）。对于底物cis-1h，反应经历Int-IIIb中间体并发生顺式β-H消除得到不饱和产物2h；对于底物trans-1h，反应经历Int-IIIc中间体后不能发生顺式β-H消除过程，而是发生质子去金属过程得到饱和产物2h’。值得注意的是，不论是cis-1h还是trans-1h，反应中氧化加成均发生在空间位阻较小的C−C键（b）上。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

尽管上述例子均实现了N-导向环丙烷的C−C键活化，但是被活化的C−C键均处于苄位。为了探索完全非活化环丙烷的C−C键活化过程，作者选择底物1i在最优条件下进行尝试。实验结果表明反应可以以88%的产率得到不饱和产物2i，其随后经过原位氢化得到饱和产物2i’（Scheme 3A）。其它取代的底物1j-1p也都可以实现类似的过程得，到2j’-2p’（Scheme 3B）。接下来，作者对1,2-反式二取代环丙烷底物1q-1s进行尝试，得到环状烯酰胺类产物2q-2s（Scheme 3C）。除此之外，其它类型的环丙烷，如三取代环丙烷1t，可以通过此转化以44%的产率得到不饱和产物2t。（Scheme 3D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后,作者利用底物1v-1x, 1y-aa在此体系下构建了八元环产物 2v-2x, 2y’-aa’，证明了此反应体系的高效性和较好的应用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

英国利物浦大学John F. Bower课题组利用相对较强的N导向基协助，首次实现了铑催化非活化环丙烷体系的区域选择性C−C 键活化反应，从而构建了一系列中环内酰胺产物。该反应具有较好的底物适应性和兼容性并具有较好的应用价值。

论文信息：

Carbonylative N‑Heterocyclization via Nitrogen-Directed C−C Bond Activation of Nonactivated Cyclopropanes

Adam D. J. Calow, David Dailler, and John F. Bower*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c02921

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