【人物与科研】陕西科技大学与罗格斯大学合作ACS Catalysis：钌催化多氟芳烃的碳-氟键芳基化反应

导语

含氟化合物因其独特的化学性质使其在医药、农药和功能材料领域中有着广泛的应用。特别是将氟原子引入药物分子中后，会对药物的吸附、分布和代谢产生重大影响。目前，全球已经开发出超300余种含氟药物，如畅销药立普妥、百忧解和捷诺维等（图1A）。基于有机合成所追求的简洁性和高效性，对于商业易得的含氟分子直接碳氟键官能化反应是一种有前景的策略。但由于碳氟键的离解能极高（126 kcal/mol），因此碳氟键的选择性活化是一个巨大的挑战（图1B）。近年来，过渡金属催化策略在合成多氟联苯类化合物时表现出极大的优势（图1C），但碳氟键与过渡金属的直接氧化加成需要高活性金属，这使得该过程的选择性较低，使用导向基团策略可以有效克服碳氟键与过渡金属氧化加成缓慢的问题。
近日，陕西科技大学张金副教授、方冉教授课题组与美国罗格斯大学赵群、Michal Szostak教授合作报道了一例钌(0)催化亚胺导向的多氟芳烃邻位碳氟键芳基化的方法（图1D），研究论文发表在ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.2c04401）上。

前沿科研成果

作者以Ru₃(CO)₁₂作为催化剂、亚胺修饰的氟化芳烃与芳基硼酸酯作为反应底物，K₂CO₃作为碱，经酸化后高效合成多氟联芳基醛类化合物，并可实现邻位碳氟键、碳氢键选择性芳基化反应。

图1. Ru(0)催化的多氟芳烃的C-F键芳基化反应（来源：ACS Catalysis）

经过条件优化后，作者探究了硼酸酯底物的适用范围，如图2所示，中性、富电子和缺电子芳基硼酸酯都是非常兼容的。一些具有敏感官能团的有机硼酸酯，如氯原子（3e）和烷氧酰基（3f）都有良好的收率。不同的氟代硼酸酯（3h-3i）可提供获得不同多氟化三联苯的途径。此外，作者证明了杂环和多芳族硼酸酯的交叉偶联是可以实现的。最后，作者还尝试了与药物相关的替代物，发现也可以很好地兼容二甲氨基（3k）和氧代杂环（3l）。

图2. 芳基有机硼酸酯的底物适用范围（来源：ACS Catalysis）

探究了硼酸酯底物的适用范围后，作者接着探究了不同氟化程度的氟化芳烃底物对反应的适用性影响（图3），邻位CF₃-底物的合成证明了单C-F键活化在该体系中是可行的。4F取代和3F取代芳烃以良好的产率和邻位选择性进行。众所周知，在有机氟化学中，氟化芳烃氟化程度越低，C-F键的离解能越高。出乎意料的是，离解能最高的2F取代芳烃（3p和3q）也是优异的反应底物，间位和对位的氢都可以很好地兼容而不会发生反应。此外，对位的溴竟然是可以兼容的。同样，尝试不对称的三氟化芳烃后也观察到了邻位C-F键活化的完全化学和立体选择性。

图3. 多氟芳烃的底物适用范围（来源：ACS Catalysis）

该方法的真正优势在于使用相同的羰基钌催化剂催化的串联C-H/C-F键活化（图4）。这种独特的反应性是通过控制C-H/C-F键在Ru(0)处活化的不同能量来实现的，在中性条件下，苯亚甲基丙酮作为温和的Ru-H受体与Ru(0)螯合协助来实现C-H芳基化反应，接着可以与K₂CO₃作为碱调控的C-F键活化原位反应生成不对称的多氟化三联苯。如图4所示。

图4. 钌(0)催化下取代多氟芳烃的C-H/C-F键选择性串联活化（来源：ACS Catalysis）

为了进一步证明这种碳氟键键活化策略的实际应用价值，作者进行了一系列产物应用衍生实验（图5），成功验证了包括亚胺基苯酚配体（6a）、无导向基团的三氟化联芳基母环（6b）、可作为OLED中间体的氟代苯并咪唑类衍生物（6c）、与抗心律失常药物Mexiletine的还原胺化产物（6d）以及作为氧还原反应催化剂的无金属配位氟代咔咯（6e）前体的合成可能性，这些例子证明了钌(0)催化的碳氟键活化策略在药物化学、功能材料和电化学催化研究领域中存在着巨大的应用潜力。

图5. 产物合成转化（来源：ACS Catalysis）

作者同样也尝试了“一锅法”从醛原位生成亚胺后进行碳氟键活化再水解，同样可以以较高的收率得到碳氟键活化的产物（图6），此外，分子间竞争实验表明了缺电子的氟代芳烃和富电子的硼酸酯亲核试剂本质上更活泼和更容易反应，这也与Ar-Ru-F和Ar-Bnep之间的转金属化作为动力学相关步骤相一致。

图6. Ru(0)催化的原位C-F键活化（来源：ACS Catalysis）

最后，作者进行了羰基钌体系的碳氟键活化反应的DFT机理探究，计算结果表明C-F键活化这一步骤能量最高属于决速步，和实验观察结果保持一致。碳氟键与碳氢键键活化的计算结果直观表明了两种不同化学键能量学上的差异和碳氟键活化的理论难度（图7和图8）。

图7. 钌催化下碳氟键活化的机理研究（来源：ACS Catalysis）

图8. 钌催化下碳氟键与碳氢键选择性活化机理研究（来源：ACS Catalysis）

综上，作者开发了一种钌催化的亚胺导向的多氟芳烃邻位碳氟键芳基化策略，这种方法具有良好的官能团耐受性。通过调控钌(0)催化剂与配体组合可以成功实现碳氢/碳氟键选择性串联活化合成一系列不对称的多氟联芳基化合物。产物应用衍生实验表明了该方法在药物化学、功能材料和电化学催化研究领域中存在着巨大应用潜力。DFT计算表明了C-F键活化步骤属于决速步和碳氟键与碳氢键活化能上的差异。
上述研究成果近期发表在ACS Catalysis上，研究工作实验部分由张金课题组硕士研究生刘嘉乐和博士生汪小钢完成，DFT计算部分是由陕西科技大学方冉教授完成。该项工作得到了国家自然科学基金（No.22179075和No. 21672090）、陕西省教育厅科研项目（No. 22JC018）、陕西省自然科学基础研究计划（No.2022JQ-126）和美国国家科学基金会（CAREER CHE-1650766）的支持。

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作者简介

张金，理学博士，副教授、博士生导师。2007年毕业于西北大学应用化学专业，获理学学士学位。2012年获西北大学有机化学专业博士学位，师从史真教授、李剑利教授。同年就职于陕西科技大学化学与化工学院。2013年至2016年，在陕西科技大学从事博士后研究。2018年至2019年，赴美国罗格斯大学-纽瓦克分校访问研究，合作导师为Michal Szostak教授。主要研究方向为金属有机化学、惰性化学键活化、机械化学合成。目前已在Chem. Rev.、 Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等期刊发表研究论文30余篇，授权国家发明专利8项。
方冉，陕西科技大学化学与化工学院教授，博士生导师。2009年在中山大学获物理化学博士学位。同年加入兰州大学化学化工学院。2015年-2016年作为访问学者在美国匹兹堡大学学习。2020年起加入陕西科技大学化学与化工学院。研究兴趣主要集中在理论计算有机化学、金属有机化学等领域。已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Catal. Sci. Technol.、Org. Chem. Front.等期刊发表论文近60余篇。

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