南京大学俞寿云课题组ACS Catal.：基于光激发手性铜配合物介导烯烃异构化实现2-肉桂基吡咯啉的动力学拆分

立体发散性合成被认为是以高效、经济的方式选择性地获得所有可能的立体异构体的强大动力，这已被公认为当代合成的中心目标之一。烯烃化合物中的C(sp²)-C(sp²)双键作为一类极为突出的转化前体，构成了这一努力的多样化和廉价起点。立体保持的（sp²−sp²/sp³）交叉偶联反应在探索2D化学空间方面取得了诸多令人印象深刻的进展，然而对于烯烃E-和Z-几何异构体的快速获取仍然是立体发散性合成中的一个棘手问题。目前，利用可见光介导的选择性能量转移策略有效地克服了微观可逆性和基态热力学限制所带来的不利影响，已经能够较好地解决简单烯烃E → Z的有效配置。通过立体特异性反应将烯烃单元中π键所包含的2D立体化学信息传递到3D化学空间，在药物活性分子的开发中被广泛应用。
（图片来源：ACS Catal.）
在过去的几十年里，不对称合成已逐步成为构建多样化对映体富集分子的强有力工具。而外消旋混合物的动力学拆分过程，同样也是一种获得手性化合物的成熟策略。近年来，作为有机光化学合成领域中与光氧化还原催化形成互补反应模式的能量转移（energy transfer, EnT）策略，受到了化学家们的广泛关注，并取得了一系列显著的研究成果。然而，三重态能量转移在对映选择性激发态反应中的应用往往会因为手性催化剂和底物之间微弱且不明确的相互作用而受到限制。基于此，开发具有非共价结合位点的三重态手性光敏剂或者双催化策略能够有效克服以上问题。
2021年，俞寿云课题组利用光氧化还原催化策略，成功实现了亚胺自由基的分子内环化烯基化反应。通过底物中亚胺氮原子与苯乙烯基硼酸之间的氢键相互作用，能够以高度的非对映选择性（d.r. > 20:1）获得一系列2-肉桂基吡咯啉类化合物（Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 9672-9679）。此外，他们还利用同一光敏剂在不同溶剂中三重态能量的差异，实现了基于溶剂控制的2-肉桂基吡咯啉类化合物的立体发散性合成。然而，通过光氧化还原与过渡金属协同催化的策略对该反应进行不对称版本的尝试，始终不能提供令人满意的结果。
（图片来源：ACS Catal.）
近期，俞寿云课题组使用手性铜配合物作为双功能催化剂，成功实现了基于动力学拆分的对映选择性烯烃异构化反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10958-10967）。考虑到吡咯啉的亚胺部分能够很好地作为手性铜(I)物种的配位点，他们设想是否能够利用三重态总体敏化速率的差异，使用手性铜配合物对2-肉桂基吡咯啉的两个对映体进行有效地识别，进而通过动力学拆分的手段，实现肉桂基取代吡咯啉类化合物高度对映选择性的构建。
（图片来源：ACS Catal.）
俞寿云课题组选定外消旋吡咯啉 (±)-E-1a作为模板底物，对该动力学拆分反应进行了详细探究。在二氯甲烷溶剂中，使用Cu(CH₃CN)₄BF₄（2.5 mol%）作为铜催化剂，双噁唑啉（Box）配体L1（5.0 mol%）作为手性配体，通过90 W蓝色LED灯的照射，能够顺利地以88% e.e.的对映选择性获得异构化产物 (R,R,Z)-1a，同时未反应原料 (S,S,E)-1a也能够以80% e.e.的对映选择性进行回收。对于同类型手性Box配体的考察作者发现，动力学拆分效果随着Box配体二面角的减小而不断下降（entries 2-4）。其他手性Box配体的筛选也并没有得到拆分效果优于 L1的手性配体（entries 5-6）。随后，作者发现溶剂的改变能够显著提高动力学拆分效率，其中以四氢呋喃拆分效果最佳，能够以90% e.e.的对映选择性获得异构化产物 (R,R,Z)-1a，未反应原料 (S,S,E)-1a 同样能够以90% e.e.的对映选择性进行回收，动力学拆分的选择性系数可以达到58（entry 8）。对铜源的研究表明，CuCl、Cu(CH₃CN)₄PF₆和Cu(OTf)₂均会对异构化效率和动力学拆分效果造成或轻或重的影响（entries 9-11）。最后，作者也通过一系列控制实验证明了铜催化剂、手性Box配体和光照都是这一对映选择性异构化过程必不可少的，而配体则是决定立体化学结果的唯一因素（entries 12-14）。
（图片来源：ACS Catal.）
基于已确定的最佳反应条件，作者首先对吡咯啉底物中芳基乙烯片段的适用范围进行了考察。令人满意的是，片段中芳环的电子效应对异构化的动力学拆分效率影响甚微，三氟甲基、卤素、羧酸酯和氰基等多种官能团都能够很好地耐受，所得到的异构化产物 (R,R,Z)-1 和未反应的原料 (S,S,E)-1 均具有良好的对映选择性（70-92% ee_p, 81%-95% ee_s）。芳环上取代基位置变换所产生的位阻效应，同样不会对反应性和拆分效率造成显著的影响。此外，缺电子氮杂芳烃片段（E-1l）在标准条件下同样能够兼容，但由于吡啶可能会干扰吡咯啉底物与铜原子中心的配位，因此导致了较差的动力学拆分效率。
（图片来源：ACS Catal.）
对于吡咯啉底物中芳基乙烯片段的考察，作者发现氯原子作为取代基处在苯环邻位时，能够显著改善产物的对映选择性以及动力学拆分效率。因此，作者固定2-氯取代的苯乙烯片段，对γ,δ-不饱和O-酰基肟的底物适用性进行探究。肟酯的Ar¹为3-甲基取代的苯环（E-1m）能够提供非常出色的动力学拆分效率，而取代基电性的改变同样能够得到令人满意的结果（E-1n和E-1o）。对于肟酯的R基团来说，除了不同电性的芳基（E-1q和E-1r）、杂芳环如噻吩（E-1s）和简单烷基取代底物（E-1t、E-1u和E-1v）都能够完美地兼容，选择性系数最高可达194。此外，单一手性中心底物（E-1p, R = H）和吡咯啉并六元环底物（E-1w）同样能实现这一动力学拆分过程，尽管其拆分效率均较差。通过X射线单晶衍射实验，作者确定了异构化产物 (R,S,Z)-1u 和未反应原料 (S,S,E)-1b 的绝对构型，其它产物的绝对构型基于此类推而确定。
为了深入地探究这一现象背后的机制，作者开展了一系列控制实验并对反应体系中E/Z两种异构体的相对组成和对映选择性随时间的变化情况进行了详细记录。结合荧光淬灭实验结果，证明了(S,S,E)-1a和(R,R,E)-1a在反应体系中存在不同的敏化效率，这与动力学拆分过程是一致的。紫外可见吸收光谱显示，潜在的反应中间体[(±)-E-1a]-Cu^I-L1在400 ~ 475 nm范围内表现出明显的吸收增强，并且能够与绝大部分蓝色LED灯的发射光谱发生部分重叠。
（图片来源：ACS Catal.）
随后，俞寿云课题组与曲阜师范大学袁相爱课题组合作，结合机理验证实验以及理论计算对反应机理进行了更加系统的研究。理论计算表明，R-构型的吡咯啉在S₀和T₁态时均具有比S-构型底物更好的热力学稳定性，并且在异构化过程中具有更小的旋转能垒。除此之外，相比于S-构型吡咯啉来说，R-构型底物与配体之间的位阻更小，更强的C-N键在基态时能更有效地稳定底物-催化剂复合物，因此具有更高的敏化效率，最终利用这种总体敏化速率的差异实现高效的动力学拆分过程。
（图片来源：ACS Catal.）
为了验证该动力学拆分策略在有机合成中的实用性，作者使用同一手性配体的一对对映异构体成功实现了四种立体异构体[(R,R,Z), (S,S,Z), (S,S,E)和(R,R,E)]的立体发散性合成。
（图片来源：ACS Catal.）
为了进一步扩大该策略的合成应用价值，作者在最佳反应条件下对 (±)-E-1u进行了克级规模（3.0 mmol）的放大尝试。该动力学拆分反应的效率并不会因为反应量的扩大而显著降低。最后，他们利用所得到的 (R,S,Z)-1u和 (S,R,E)-1u作为起始原料，分别进行了后续的衍生化反应。
（图片来源：ACS Catal.）

总结与展望

南京大学俞寿云课题组发展了一种基于对映选择性 E → Z 异构化实现肉桂基吡咯啉类衍生物对映发散性合成的新策略。该研究利用手性铜配合物在激发态时对吡咯啉衍生物两个对映体的有效识别，通过总体敏化速率的差异，成功实现肉桂基取代吡咯啉衍生物的高效动力学拆分。这种先进的对映选择性异构化策略在温和条件下即可顺利地进行，并具有良好的官能团兼容性，进一步强调了这种基于烯烃E → Z 异构化动力学拆分策略在三维化学空间探索中的重要性。相关文章发表于ACS Catal.，南京大学张昊博士为论文第一作者，俞寿云教授和袁相爱副教授为共同通讯作者。

课题组简介

俞寿云，南京大学化学化工学院教授，副院长，博士生导师，课题组负责人。2001年毕业于南京大学化学化工学院，获得学士学位。同年进入中科院上海有机化学研究所攻读博士，师从马大为研究员，2006年6月获得博士学位，并留所任助理研究员。2007年10月至2010年4月，在宾夕法尼亚大学Jeffrey Bode教授小组进行博士后研究。2010年9月，被聘为南京大学化学化工学院副教授，建立课题组。2012年增选为博士生导师。2014年入选南京大学登峰人才支持计划（B层次）。2015年底晋升为教授。课题组主要开展可见光促进的自由基反应及其在不对称合成中的应用，特别在激发态过渡金属不对称催化方面取得了突破性进展。已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等国际期刊上发表论文90余篇。课题组链接： https://hysz.nju.edu.cn/yusy/

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