PCSK9药物发展简史，看立项项目格局

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PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型）在2003年被发现，此后研究证实PCSK9与人体内胆固醇含量相关，PCSK9缺失人群的LDL水平低40%，心脏病发病率低88%。随后有十几家公司参与PCSK9的竞争，2007年美国安进率先解析PCSK9晶体结构，试验证实PCSK9通过与 LDL-R紧密结合而发挥作用。2017年PCSK9抑制剂抗体药物Alirocumab和Evolocumab分别被FDA和EMA批准上市。

安进公司在PCSK9的角逐中，一路领跑，本来有望首先上市。但赛诺菲和再生元从BioMarin使用了优先审评券（6750万美元购得），缩短审批时间，最终比Amgen提前4个月获得FDA首先批准上市。

图1 PCSK9从发现到药物临床开发的发展过程

在治疗性抗体药物激烈竞争的同时，siRNA药物也在20世纪初开启了自己的时代。Medicines公司（2019年被诺华收购）的inclisiran便是一款靶向于PCSK9mRNA的 siRNA药物，一直被寄予厚望成为降脂的变革性疗法。2019年9月在ESC公布的首个关键性III期研究数据显示，一年两次皮下注射给药300mg 全部达到主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。这无论在未来的病人依从性还是使用成本上将大大优于单抗药物，如果最终获批上市将成功实现对单抗药物的“降维打击”。

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降脂药物焦点从他汀类药物转移到PCSK9

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。ASCVD的发生和发展与血脂异常有密切关系。血脂异常的主流观点是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）理论，LDL-C与ASCVD有因果关系。一项荟萃分析表明，每降低1 mmol / L（38 mg / dl）的LDL-C，CHD事件的发生率降低约22％。

他汀类药物通过抑制羟甲戊二酰辅酶（AMG-CoA）还原酶进而降低LDL-C水平，自1987年他汀类药物上市以来，一直是核心的降脂药。PCSK9是由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDLR（低密度脂蛋白受体）结合使其降解，减少LDLR对血液中LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的清除，造成体内LDL-C蓄积，CVD患病风险增加。目前国外上市的2款PCSK9抑制剂已经获得NMPA批准上市进入中国。

他汀类药物仍是治疗ASCVD的一级和二级首选药物，但仍有部分他汀药物不耐受患者或最大耐受剂量仍达不到LDL-C治疗靶点（<1.8 mmol/L（70 mg/dL）或是<1.4 mmol/L（55 mg/dL））。中国疾控中心研究显示，我国血脂异常的治疗率和控制率处于较低水平，一项 DYSIS-China 研究揭示，中国仅有在31.4% 的高危/极高危患者接受他汀治疗后达到的LDL-C目标。多项临床试验表明PCSK9抑制剂类药物降低LDL-C水平，而且可以促进他汀类药物降低LDL-C水平。

    表1  2019年欧洲ESC/EAC血脂异常指南PCSK9抑制剂推荐用药推   

来源网络公开资料

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PCSK9领域在研及上市药物

2.1 已上市抗体药物：Repatha和Praluent

Repatha

Repatha（通用名Evolocumab）由美国安进公司开发，于2015年8月27日获得FDA批准上市。2018年7月31日，获得NMPA批准上市，适应症为成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）；成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，降低发生心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险。

Evolocumab的一项FOURIER研究显示，纳入27,564名患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL（1.8mmol/L）的病人，在他汀类药物治疗的基础上， Evolocumab显著降低了心血管疾病死亡，心肌梗塞，中风，不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建的复合首要关键终点，显著降低了心血管疾病死亡，心肌梗塞，中风的次要复合关键终点。Evolocumab降低LDL-C水平平均59%，基线平均值从92 mg/dL（2.4mmol/L）降低到30 mg/dL（0.78mmol/L）(P<0.001)。主要终点，Evolocumab：安慰剂（1344（9.8）：1563（11.3），HR，0.85[95% CI, 0.79-0.92]）），P<0.001。次要终点为，Evolocumab：安慰剂（816（5.9）：1013（7.4），HR，0.80[95% CI,（0.73-0.88）），P<0.001。

一项OSLER-1试验，评估在长达5年的时间里Evolocumab治疗不同患者人群的高胆固醇血症的持续有效性和安全性，没有发生显著的不良反应，Evolocumab降低LDL-C从基线平均值的140 mg/dL降低到61mg/dL。第1年，不良反应与安慰剂组类似，随着时间推移，不良反应发生率没有增加，而且注射部位不良反应降低。

图3 Evolocumab治疗高胆固醇血症的长期疗效和安全性

Praluent

Praluent（通用名Alirocumab）是由赛诺菲和再生元合作开发，于2015年7月24日获得FDA批准上市。2019年12月28日，获得NMPA批准上市，适应症为原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成年患者；降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的心血管事件风险。

一项ODYSSEY研究显示Alirocumab通过降低LDL-C等动脉粥样硬化脂蛋白显著降低中风和缺血性中风的风险，试验纳入18,924例（中国患者614例）患有ASCVD且LDL-C水平≥70mg/dL（1.8mmol/L）的病人，在他汀类药物治疗的基础上，Alirocumab治疗第4个月，LDL-C降低62.7%（37.6mg/dL VS 93.3mg/dL），第48个月时，LDL-C降低54.7%（53.3mg/dL VS 101.4mg/dL）。主要关键终点为不良心脏事件降低（MACE，包括冠心病死亡，急性心肌梗死，缺血性中风，不稳定型心绞痛），与安慰剂相比，MACE（9.5% VS 11.1%），HR0.85（95% CI，0.78-0.93），P<0.001。次要关键终点冠心病死亡，急性心肌梗死，缺血性中风风险降低，（10.3% VS 11.9%），P = 0.0003。

但是2款药物上市后销售额未达到预期，一方面是监管机构对慢性病的安全性考量十分谨慎，保险公司对其限定患病人群；另一方面是上市以来其价格较高。

2018年开始，为提高PCSK9抑制剂的市场份额，赛诺菲和安进先后展开价格战，从初始价格每年$14,000左右（Repatha，$14,100/年；Praluent，$14,600/年）将至$5850/年。

图2 Repatha和Praluent全球销售额

数据来源：公司年报/药渡咨询团队整理分析

2.2 在研药物

全球研发情况

PCSK9作为降脂的潜在重磅药物，全球有70款PCSK9在研药物，临床状态分布（图4），以生物药居多，占67%。生物药中抗体类药物有27款，疫苗类有5款，siRNA有3个等，具体数量分布（图5），化学药物中有1款是小分子合成肽。

图4 PCSK9在研药物全球研发状况

药渡咨询团队整理分析

图5 全球PCSK9在研药物类型和数量

药渡咨询团队整理分析

国内企业布局

国内PCSK9在研药物中有17款，14家医药生物企业参与，临床分布如图6。上市药物分别是安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab。国内临床试验在研药物均为国家1类新药，包括2个小分子药物和5个单克隆抗体药物，具体信息（表2）。

图6国内PCSK9药物临床状态分布

数据来源：药物数据库/药渡咨询团队整理

表2 国内PCSK9国家1类新药研发进展

数据来源：药物数据库/药渡咨询团队整理

除此之外，PCSK9临床前在研药物有8款，2款无进展报告，分别是嘉合生物的GB-236，在药物筛选阶段，无进展报告；成都艾群医药的PCZ-207小分子药物，处于研发无进展报告状态。6款处于活跃临床前研发状态，具体信息（表2）。

表3 临床前PCSK9药物信息汇总

数据来源：药物数据库/药渡咨询团队整理

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机遇还是挑战

相对于他汀类药物，抗体药物的价格如何控制？在Repatha和Praluent尚未在市场形成主导，达到峰值的时候，新一代siRNA产品已经即将问世。在PCSK9领域的抗体药物是否会被“降维打击”、一网打尽，也许各有各的答案，但是生物药发展的历史规律注定新一代siRNA药物会胜出。

当前的时代，产品迭代从未有过如此之快，这些都是需要国内思考的问题?辉瑞和罗氏在这个领域的退出也未必全是出现中和抗体的原因，毕竟罗氏的Tecentriq(PD-L1单抗)免疫原性也不低，罗氏仍然在全力推动。

新药立项的破局远不是眼前的风光，“跨界”的竞争对手总是无处不在。如何能在赛道选择和项目立项中看清竞争格局和趋势，请关注药物郭雷咨询团队。(本文由团队资深咨询师朱海英供稿)

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