ASCEND-4——塞瑞替尼一线挑战有症状进展期脑转移！

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脑作为人体的“司令部”，是ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）最容易侵犯的部位之一。根据病灶出现的部位，脑转移可进一步分成脑实质转移和脑膜转移。根据临床上有无症状，脑实质转移又分成“无症状脑转移”和“有症状脑转移”。这三种类型的脑转移的预后是完全不同的。简而言之，无症状脑转移的预后最好。有症状脑转移的预后显著更差，治疗的效果也显著更差（图1）。而脑膜转移相对少见，但是其预后是最差的。

通过对476名患者的长期随访发现[1]：有症状脑转移患者的预后非常差，中位生存期仅为4个月。无症状脑转移患者的生存预后则达到了7.5个月。此外，不同脑转移患者的治疗转归也有显著差异：临床治疗对于无症状脑转移患者的疾病控制率高达到80%，但对有症状的脑转移患者中仅为40%。

图1  有症状脑转移患者的预后较无症状者差

然而，由于有症状脑转移和脑膜转移人群预后显著更差，很少有临床研究会纳入这两个人群。目前，塞瑞替尼在这两个人群中进行了最大规模的临床研究：不仅在ASCEND-7研究中纳入了100%有症状进展期脑转移和脑膜转移的人群，而且在ASCEND-4这项大型III期临床研究中，也纳入了60%基线有症状脑转移患者。

接下来我们一起看看塞瑞替尼对有症状脑转移和脑膜转移的患者的治疗效果。

  1 一马当先，塞瑞替尼引领有症状脑转移治探

目前，ALK靶向药在有症状脑转移方面的专门研究非常少，但只有塞瑞替尼在其所有研究中都纳入了不同比例的有症状脑转移患者。ASCEND-4的研究入组患者有60%为有症状脑转移患者，接受塞瑞替尼治疗患者的无进展生存期（PFS）达到了13.5个月，表明患者能从塞瑞替尼中获益[2]。
即使ASCEND-4研究人群基线条件更差，从颅内客观缓解率（IORR）和颅内疾病控制率（IDOR）数据来看，塞瑞替尼都有良好的表现（图2）[3,4]。这充分体现了塞瑞替尼在有症状脑转移治疗中的效果。

图2  塞瑞替尼与阿来替尼在两项研究中的短期与长期疗效对比

同时，塞瑞替尼进行了100%有症状进展期脑转移患者的代号为ASCEND-7的临床研究，结果具体表现为，其中，对先前已接受过ALK抑制剂治疗的患者，仍有30%以上的有效率；而对从未接受过全脑放疗和ALK抑制剂治疗的，有效率接近60%[5]。出色的有效率数据和疾病无进展时间充分反映了塞瑞替尼对疾病缓解的深度和广度，为处于困境的有症状脑转移患者带来了临床治愈的希望。因为卓越的疗效数据，该项研究被评为2019年ESMO年度最重要的研究之一，也是目前唯一一个探索有症状进展期脑转移的临床研究。

  2 再续佳音，塞瑞替尼首证脑膜转移治疗疗效

众所周知，脑膜转移是最为可怕的在未经治疗的情况下，其中位生存预后仅为1-3个月。对脑膜转移，目前仅有塞瑞替尼对此有临床研究。这部分脑转移患者已经经历过放疗，手术治疗，鞘内灌注及克唑替尼的治疗。在这些经多线治疗的脑膜转移患者中，塞瑞替尼对脑膜转移患者的疾病控制率高达66.7%且使得这部分脑膜转移患者的OS延长达7.2个月（图3），数据令人惊艳[5]。

图3  塞瑞替尼用于脑膜转移患者的疗效[6]

由于塞瑞替尼能更好进入脑部，且对ALK靶点的亲和力非常强，因而疗效有目共睹，塞瑞替尼被ESMO泛亚指南推荐为ALK阳性脑/脑膜转移一线治疗方案（图4）。

图4  ESMO指南推荐塞瑞替尼作为ALK阳性NSCLC脑/脑膜转移一线治疗方案

  3 降低剂量随餐服用安全有效，让患友看到希望的曙光

说起来这是个特别有趣的科学故事。最开始，塞瑞替尼的服用方法是空腹，每天750毫克。这个剂量有效，但和所有抗癌药一样，它有比较明显的副作用，包括腹泻，恶心，呕吐等，偶尔还比较严重，患者被迫停药。
有没有办法保持抗癌效果，但减少副作用呢？
科学家做了很多尝试，最后发现，有！把空腹服用改为随餐服用是个好办法！
塞瑞替尼有个独特的特征：随餐服用能稳定增加它的血药浓度，且无论是随零食还是正餐服用，血药浓度都能同等增加。
研究发现，随餐服用450毫克，有效性和空腹服用750毫克相当（图5）。而由于大大减少了剂量，严重的腹泻，恶心和呕吐等症状大幅度下降，几乎消失，是所有ALK抑制剂中最低的[7]。更加可喜的是，由于不良反应减少，患者依从性显著提高，新的方案已经展现出进一步提高疗效的良好趋势！（图6）。

图5  塞瑞替尼450mg随餐减量能增加药物疗效[8]

图6  塞瑞替尼450mg随餐减量能增加PFS[8]

总而言之，塞瑞替尼是能让患者更多获益的靶向药物，即使研究入组的患者基线状况相对较差，不管是对ALK阳性脑转移患者，还是预后更差的脑膜转移患者，仍能取得良好的效果。另外，临床研究中的基线差异非常大，很难将结果进行直接比较。就好比在赛跑中，大家的起跑线完全不同。其临床研究的数据一定要谨慎解读，治疗也一定要遵医嘱，与医生进行更多的探讨而不是无视个体差异，过分依赖于患者间相互指导用药。
塞瑞替尼的出现带给患者更多治疗选择和期待，只要坚持，就有希望。下一个奇迹，就在前方！

参考文献：

[1].Reference : Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis urvival and prognostic factors lung cancer

[2].Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.Lancet. 2017;389(10072):917-929.

[3]. Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929.

[4]. D. Ross Camidge, et, al. Journal of Thoracic Oncology 2019

[5]. Chow LQ, Barlesi F, Bertino EM, et al. Results of the ASCEND-7 phase II study evaluating ALK inhibitor (ALKi) ceritinib in patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) metastatic to the brain. Ann Oncol. 2019;30(suppl_5):abstract1478O.

[6].2019 ESMO oral presentation

[7].Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019;14(7):1255-1265.

[8].2018 ESMO

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