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靶向治疗已经被证明对EGFR突变的肺癌有着良好的疗效，例如阿斯利康(AstraZeneca)的Tagrisso等，但随着时间的推移，患者往往会对这些药物产生耐药性。强生公司旗下的杨森公司正在研究一种药物组合以帮助这些产生耐药性的患者，并在2020年ESMO虚拟大会上公布了该组合疗法的1期数据。以目前公布的数据来看，该组合疗法非常有希望接力下一棒EGFR突变肺癌患者的治疗。这个组合疗法中包括杨森公司于2018年从韩国制药公司Yuhan处获得的一款类似于Tagrisso (osimertinib)的酪氨酸激酶抑制剂（TKI） lazertinib，以及一款靶向EGFR和 MET通路的双特异性抗体amivantamab。1b期数据来自于91位EGFR外显子19缺失或L858R突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这两种突变加起来占该类型癌症所有EGFR突变的85%-90%。CHRYSALIS是一项开放式、全球性、多中心的研究，以评估amivantamab作为单一疗法以及与lazertinib联合治疗晚期NSCLC成人患者的安全性、药代动力学和有效性。在这项研究中，91位EGFR外显子19缺失或L858R突变的NSCLC癌患者接受了amivantamab与lazertinib的联合治疗。这项研究招募了26名剂量递增的患者，并确定了相当于两种产品单一治疗剂量的联合剂量。此外，20位EGFR突变的NSCLC初治（treatment-naïve）患者在一线治疗中进一步验证了安全性、有效性和耐受性，45位曾接受过osimertinib治疗但未接受过化疗的患者在耐药环境下验证疗法的安全性以及有效性。在初治组中，接受了amivantamab与lazertinib联合治疗的20位患者获得了100%的ORR (95%CI, 83 – 100)。在截止数据收集时，随访以及治疗持续时间中位数为7个月(3–10个月)。在45位osimertinib治疗但未接受过化疗的患者中，amivantamab与lazertinib联合治疗的ORR为36%(95%CI，22-51)，其中1位完全缓解，15位部分缓解。这些患者的临床受益率为60%(95%CI，44-74)。杨森公司研发部门负责全球医疗事务肿瘤学的副总裁Mark Wildgust博士表示，能看到60%的患者有临床益处，这非常令人高兴。此外他还补充，目前还没已获批准的药物来治疗经Tagrisso治疗后复发的患者，而Tagrisso本身就是转移性EGFR突变肺癌一线治疗标准。对于新诊断的患者表现出100%的应答率这一结果，杨森公司表示兴奋，但也持谨慎态度。经过平均7个月的治疗，20位患者中没有一人的病情恶化。对此，Wildgust博士表示，osimertinib的应答率在88%的范围内。很难说这个结果比osimertinib更好，但可以肯定的是，从数字角度来看，不可能得到超过100%的效果。此外，osimertinib的无进展生存期（PFS）中位数约为18个月，因此在7个月的时间内，我们没有发现任何人病情出现进展，这非常令人鼓舞。安全性数据也令人欣喜：大多数与治疗相关的副作用都是轻微的，严重副作用的发生率很低，包括皮疹(4%)和低水平的白蛋白(2%)。对于lazertinib来说，重要的是要证明它比以EGFR为靶点的同类药物更安全，因为杨森公司计划将其与amivantamab联合使用。Wildgust博士表示，我们观察了许多EGFR酪氨酸激酶抑制剂，它们都有脱靶毒性，例如皮疹和腹泻。我们并不认为可以将其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂与amivantamab联用，我们认为他们并未有足够清晰明确的数据文件。在lazertinib联合用药组中，研究人员在26名患者中测试了这两种药物的递增剂量，得出了第二阶段研究的推荐剂量。这一剂量正在对接受化疗和Tagrisso治疗后癌症恶化的患者进行2期研究，以及在一项随机3期研究中进行测试，该研究将在未经治疗的晚期NSCLC患者中进行lazertinib/amivantamab与Tagrisso头对头比较。强生并不是唯一一家采用联合疗法治疗EGFR突变肺癌的公司。2020年5月，礼来 (Eli Lilly)获得了FDA的批准，将其抗VEGF抗体Cyramza与Tarceva联合治疗NSCLC患者。基于3期数据显示，联合治疗优于单独使用Tarceva。但就目前而言，Tagrisso才是主要竞争对手。不过，强生认为它的联合治疗可能有一些优势。临床前数据表明，lazertinib在穿透中枢神经系统方面比阿斯利康的药物更好，这对于癌症经常扩散到大脑的患者群体来说很重要。另一个优势可能是EGFR靶向更精准，当lazertinib和其他TKI从细胞内攻击受体时，像amivantamab这样的抗体会从细胞外进行攻击，因此它们不易受到引起耐药性的突变的影响。最后一个优势是阻断MET和EGFR，EGFR和MET双靶向的想法不仅有可能针对主要驱动突变，而且还有可能针对主要的耐药途径之一。目前杨森公司仅公布了1b试验结果，这一联合疗法能否将接力EGFR突变肺癌治疗下一棒？且看未来临床试验数据以及各国监管部门的最终决策。药时代将密切关注这一联合疗法，并为您及时报道。参考资料
1、https://www.janssen.com/janssen-presents-findings-global-multi-center-trial-examining-amivantamab-combination-lazertinib2、https://www.fiercebiotech.com/biotech/esmo-janssen-s-anti-egfr-combo-tackles-lung-cancer-ahead-phase-3-tagrisso-showdown
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