NASH专栏 | FDA开讲座指点NASH新药研发

系列前篇：

Jan 29th 2021

今天FDA号召NASH领域里的各位drug developer开讲座

Regulatory Perspectives for Development of Drugs for Treatment of NASH

这约等于给大家开通气会，解读出题范围和及格线。

还想在NASH领域里面捞大鱼的新药研发人都得用心读读。

来，先整有用的，pdf链接

https://sbiaevents.com/files2/NASH-Webinar-January-2021.pdf【PDF全文见后文】

之后的视频回放链接（说是一周之内会上传）

https://sbiaevents.com/past-sbia-events/

这次的话题是FDA官方的片子，我尽量不过分解读。

也特别再次说明，以下都是个人观点，仅供和大家讨论。

老规矩，不喜欢看插科打诨以及看英文特别利索的可以带着上面的链接快乐离开了。

The "goal post" is not moved

• subpart H accelerated approval 这个通路还是好使的，我们没有不讲武德。( 暗示OCA的CRL是因为副作用实在看不过眼.)

Safety is key, especially if the efficacy is mediocre 

• 作为一个慢病用药，指望着给几百万人用呢，增加其他心血管疾病风险是使不得的。什么LDL升高，瘙痒，TG升高什么的都使不得。

• 如果你的药效特别强，能短期速效的降纤维化，有点副作用我们也认。把长期安全性用大三期和长时间随访做好了就行。（此处可以给Akero一个小红花，24周的Ph2b马上要开始了）

Biopsy is not great but we will work with you to make the most out of it.

• 活检这个障碍我们承认，我们欢迎公司在来向我们咨询临床试验方案的时候，也多沟通一下活检的采样和读片子的流程。尽量降低取样偏差和读片子时候的人为偏差。

• 但是Ph2b和Ph3不用biopsy，用点肝脏脂肪降低MRI-PDFF啥的，那万万使不得。

Scanned Biopsy? OK

AI to read biopsy? Hmm… maybe later

• 活检的生物样品寄来寄去太花钱费时，把片子的图像扫描好发给中心实验室读片子，是可以的。我估计这也就是说国内的NASHtrial估计也可以用其他国家的大拿读片子了（全球就那么些个大家常用的读片子的专家, 都在国外）。

• 让AI来帮忙读活检片子，诶……这个你让我们再想想。咱们要么先试试让几个专家读同一个片子，也试试让专家读同一个样本里的多个片子，消除inter-reader和intra-reader inconsistancy嘛，先试试这些。

Ph2a: do your thing, but be prepared to show strong data

• 原则意义上，你想弄个啥终点就弄个啥终点。产品的机理是降肝脏脂肪，就弄个MRI-PDFF挺好；产品机理是抗炎抗纤维化，可以弄些个wet biomarker。

• 但是无论弄啥，作为proof of concept study，来和FDA汇报争取继续开展后续实验的时候，记得得有非常强的科学依据。

Non-invasive tools (NITs): depending on what you want to use them for

• 我们也不喜欢肝脏活检，你们做的烦，我们审的也烦。问题是NITs现在都不给力啊，想作为实验终点，没一个能和活检呈现出可靠相关性。之前测了几十年的ALT AST FIB4啥的都扶不上墙，现在新的几个ELF NIS4啥的数据太少了。还有那些个MRE cT1的贵的要死的影像学方法，我就看看你们怎么积累数据。

• 如果说测这些个NITs是为了提供更多的数据，来辅助主要终点证明药物有效性和安全性。这个可以有。我们审材料的时候你们给的NITs数据我们都看。

Clinical development plan: could be creative, depending on the MoA

• 原则意义上，先做Ph2a proof of concept，找好dose，也甭乱花钱在Ph2a就上活检。再说你想花那个钱，我们考虑到受试者安全也不一定让你ph2a就上活检。如果说你想学Madrigal，Ph2直接上活检也不是不行，但是你得多看看自己产品的安全性数据，另外也别忘了在实验里面加个interim啥的看看biomarker和脂肪降低情况，别一口气憋到一年多之后再开盲盒。

• 做完POC然后做Ph2b，用活检证实药物确实有用，然后再做Ph3. 

• 一个活检Ph3理论上就可以，但是一个Ph3能提供的安全性数据是不够的，起码还得再开一个。这个新开的可以是稍微不同的患者群体（Madrigal的THRbeta开的是NAFLD，intercept的FXR开的是代偿性肝硬化，以及之前的PBC适应症的实验），根据产品不同机制，各自计划好。

Focus on NASH, not NAFL, not cardiometabolic health

• 我们这个部门只审NASH，脂肪肝不归我们管，什么各种改善总体心血管想作为三期临床终点的也不归我们管。如果真的想争取，出门左转去隔壁管心血管疾病的审评部门去。

插科打诨，完。

再说两个想法：

• 新FDA一把手Woodcock上任之后，不知道像biogen的aducanumab和intercept的OCA这样的很有争议的产品是否更有可能获批。之前serapta的DMD疗法Exondy 51就是Woodcock力挺出线，今天看到Aducanumab的PUDFA date往后延了三个月，biogen股票应声大涨。这波操作让人想入非非，万一就稀里糊涂的上了呢？

• 2022年估计会是NASH领域起飞的一年，如果Madrigal的Ph3不要出大问题，我们会在2023年看到第一个获批的NASH药物，到时候整个资本市场会用非常不同的眼光来看整个领域。当更多资本涌进来的时候，事情会变得非常有意思。

  Often times, a bitoch's balance sheet dictates its scientific/clinical schedule, while not the other way around.

最后，希望可以和NASH领域的新药研发人多交流讨论，咱们国内的NASH领域，也应该要起飞了不是么。欢迎各位在后台留言，咱们相互撩一撩，说不定就整出点事儿来。

—END—

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