WCLC快递：AMG 510即将改变KRAS突变非小细胞肺癌治疗格局

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KRAS，对正常细胞的生长起重要的调节作用，其激活和失活状态的转化受到严格调控。但肿瘤细胞的生长调控发生严重紊乱，常出现KRAS突变，使其不再受细胞调控而处于持续的激活状态，细胞出现过度的生长增殖，引起肿瘤的发生发展。

KRAS，极具潜力但难以突破的靶点

另临床医生头痛的是，KRAS突变一旦出现在肿瘤患者，就意味着药物疗效和患者预后大大折扣。而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS整体突变比例超过EGFR、ALK等，提示针对KRAS突变的靶向治疗获益人群非常大。

可困难的是，目前尚无一款针对KRAS的靶向药物上市，使KRAS一度被称为“不可成药”靶点。

但研究人员并没有放弃，伴随科学技术的发展，KRAS突变的秘密也在逐渐被破解，多款具有潜力的KRAS靶向药正处于临床研究阶段，其中最值得关注的是AMG 510（Sotorasib）。

AMG 510，开启KRAS突变NSCLC靶向治疗新大门

AMG 510是一种可逆、高选择性靶向KRAS G12C的首创小分子药物，也是KRAS靶向药中首款获得临床结果的药物，早在2018年起就在ClinicalTrials注册I期临床试验。

•  2019 年 5 月 1 日，获美国药监局（FDA） 批准治疗NSCLC资格

• 2020年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，AMG 510临床申请获药审中心承办

• 2020年12月9日，AMG 510二线治疗KRAS G12C突变NSCLC获FDA突破疗法认定，并且在当月16日递交上市申请

去年，AMG 510的研究结果在美国临床肿瘤学年会（ASCO）、世界肺癌大会（WCLC），欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）等世界权威肺癌会议上发布。

该药的临床研究代号为CodeBreak，CodeBreak 100的I期临床研究结果显示，AMG 510治疗KRAS突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为48%，疾病控制率（DCR）为96%。在13名接受剂量960mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。

AMG 510的精彩数据，开启了KRAS突变NSCLC靶向治疗的新大门。

CodeBreak 100最新II期临床研究结果在2020年WCLC亮相

CodeBreak系列研究仍在继续，在今年WCLC会议上，公布了CodeBreak的II期临床研究结果（图1）。

图1 CodeBreak最新研究结果在2020年WCLC上亮相

该研究是全球、单臂、II期临床试验，目的是评估AMG 510用于经治（PD-1/PD-L1免疫治疗或含铂联合治疗或靶向治疗后进展，≤3种既往治疗方案）的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效及安全性（图2）。

 图2 研究设计

• 近4成病例达ORR，起效快，疗效持久

作为对肿瘤反应的最直接证据，AMG 510的ORR达37%，即近4成病例肿瘤最大径缩小超过50%，包括3例达到完全缓解的患者。从缓解深度的统计结果中，我们能直观感觉到多数肿瘤是明显缩小的（图3）。

图3  肿瘤缓解深度

药物起效时间和缓解持续时间是靶向药物效果的重要考量因素。本研究中，至缓解中位时间为1.4月，提示AMG 510起效快，服药1个半月肿瘤即可明显缩小；而达到缓解的患者，中位疗效持续时间（DoR）为10.0月，提示AMG 510缓解持续时间久，长达10个月的缓解时间，先前在治疗失败患者中是难以见到的；至数据截止日期，仍有4成患者处于缓解状态（图4）。

 图4  肿瘤缓解持续时间

此外，DCR达到81%，即经前期治疗失败的患者，接受AMG 510后仍多数可达到疾病控制。

• 中位PFS超半年

中位PFS为6.8月，提示有一半患者接受AMG 510后可在半年以上时间疾病不发生进展。对于KRAS突变的多线治疗来讲，这是非常不错的数据。

图5  PFS曲线

• 安全可控

整体上，患者接受AMG 510安全可耐受。研究中发生的大多治疗相关不良事件（TRAEs）为1~2级，未观察到严重的TRAEs，最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐等消化道症状，以及肝功能异常，乏力等。患者对AMG 510的整体耐受性良好（图6）。

图6  治疗相关不良事件

• PD-L1表达越低，STK11阳性/KEAP1阴性人群效果可能更好

对生物标记物的探索性分析结果表明，PD-L1表达越低，AMG 510效果越好（图7左）；与其他突变组合相比，STK11阳性/KEAP1阴性人群中疗效更好（图7右）。但鉴于探索性研究和样本量较少的原因，该结果有待进一步证实。

图7  根据PD-L1表达（左）和STK11/KEAP1突变情况（右）的探索性分析

AMG 510有望加速上市审批，多款精准药正试图破解KRAS突变难题

最新CodeBreak的研究结果表明，AMG 510这款创新靶向药，为经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者提供了高效、持久、安全的治疗新选择。

AMG 510一马当先，将率先成为KRAS突变的靶向治疗策略。2021年1月12日，国家药监局（NMPA）官网公示，拟将AMG 510纳入“突破性疗法”程序，有望加快该药在国内的研发和上市审批进程。

除此之外，还有多款针对KRAS突变的疗法处于试验阶段，如针对KRAS G12C的GDC-6036、针对KRAS G12V突变的VS-6766（RO5126766）。此外，帕博利珠单抗单药及与化疗联合策略对KRAS突变患者也有潜在应用价值；FAK抑制剂Defactinib，MET抑制剂（曲美替尼）单药或联合化疗也是潜在用于KRAS突变人群的治疗策略。

现今，“KRAS不可成药靶点”迎来突破，KRAS精准治疗时代即将到来，这会为包括NSCLC在内的多种肿瘤类型患者带来福音。相信不久的将来，我们会看到多种治疗策略获批临床应用，逐渐攻克KRAS突变临床难题。

参考资料

CodeBreaK 100: Registrational Phase 2 Trial of Sotorasib in KRAS p.G12C Mutated Non-small Cell Lung Cancer. 2020WCLC. PS01.07.

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