邵峰院士力挺的细胞焦亡，彻底火了

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8月1日邵峰院士出席青年科学家论坛做了“细胞焦亡主力癌症免疫治疗”的演讲。引起大家对细胞焦亡的广泛关注。

当然这不是邵峰院士第一次公开场合提及这个观点。去年中国肿瘤大会，观点一样。细胞焦亡即是邵院士科研的重点。不过对于邵院士不仅仅自己坚信，到处宣传，还成立公司让产品落地来说。这个热点无疑马上就会实锤。足以应该引起大家科研的敏感。

来看一篇三月份发表在Nature Reviews Drug Discovery杂志上的综述，IF高达84.6。相信看完，对焦亡以及GSDMs蛋白了解会更加深入，同时也能引爆你的科研热情。

一、什么是细胞焦亡？

细胞焦亡(pyroptosis)是由炎性小体引发的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而引起强烈的炎症反应。细胞焦亡的发生依赖于炎性半胱天冬酶(caspase)和GSDMs蛋白家族，简单来说就是被激活的caspase切割GSDMs蛋白，释放出其N端结构域，该结构域结合膜脂并在细胞膜上打孔，导致细胞渗透压的变化，进而发生胀大直至细胞膜破裂。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抵抗感染中发挥着重要作用。对于细胞焦亡与其他几种细胞死亡途径的区别，小编找到一张表格做了简单解释（图1）。

注：炎性小体是一种多蛋白信号转导复合物，当检测到宿主来源或病原体来源的危险信号时，炎症小体就会在细胞质开始组装，促进细胞因子的释放、细胞的焦亡型死亡以及炎症。已发现的炎性小体主要有5种，即NLRP1炎性小体、NLRP3炎性小体、NLRC4炎性小体、IPAF炎性小体和AIM2炎性小体。

图1. 不同细胞死亡途径的区别

二、GSDMs蛋白家族

Gasdermins蛋白是细胞焦亡的关键效应分子，已知的人类GSDM 基因有6个─GSDMA, GSDMB,GSDMC, GSDMD, GSDME和DFNB59。除DFNB59外，所有GSDMs都由两个不同的结构域组成：C-末端抑制结构域(RD)和N末端效应结构域(PFD)，即CT和NT，后者具有细胞毒性。当RD被水解去除，PFD便可与脂质组分结合，在细胞膜上形成孔洞。研究发现，GSDMD可由caspase-1/4,5/11激活，GSDME可由caspase-3激活，GSDMB可由caspase-3/6/7激活。GSDMA是第一个GSDM家族成员，GSDMA3的表达可使caspase-3表达上调，意味着其可能与细胞凋亡有关；GSDMB通过结合caspase-4的CRAD结构域，促进caspase-4活性，这可能是细胞焦亡的另一途径；GSDMC的相关功能研究甚少；GSDMD除了诱导细胞焦亡外，还可以促进中性粒细胞外陷阱的形成，以及引起脓毒症等；GSDME在胃、结直肠癌和乳腺癌等组织中被甲基化，表明其可能是肿瘤抑制因子。DFNB59与听力损伤相关。

图2. GSDMs研究史

目前，只有GSDMD诱导细胞焦亡的机制比较明确，这也是细胞焦亡的经典途径。在细菌，病毒等信号的刺激下，细胞内的模式识别受体(NLR)作为感受器，识别这些信号，通过接头蛋白ASC与caspase-1前体结合，形成多蛋白复合物，激活caspase-1，活化的caspase-1一方面切割GSDMD，形成含有GSDM-NT活性域的肽段，诱导细胞膜穿孔，细胞破裂，释放内容物，引起炎症反应；另一方面，活化的caspase-1对IL-1β和IL-18前体进行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应(图3)。

但在某些情况下，巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞能够在炎性小体激活的GSDMD裂解中存活，而不发生膜破裂和焦亡，它们被称为超活化细胞(图3)。由于超活化细胞可以释放更多的炎性介质，所以可以通过检测细胞培养上清中的乳酸脱氢酶，来区分超活化和焦亡。但决定GSDMD裂解会引发焦亡或超活化的确切机制，目前尚不清楚。

图3. Gasdermins─焦亡的”守门人”

除了caspase-1, caspase-8通过细胞表面死亡受体的连接和寡聚激活，也可以触发GSDMD依赖的细胞焦亡。如在致病耶尔森菌感染中，耶尔森菌效应蛋白YopJ抑制TAK1或IκB激酶，触发RIPK1 - caspase 8依赖的GSDMD切割，有助于宿主抵御耶尔森菌感染。

焦亡还可以由其他不被炎症小体激活的GSDMs诱导，且不涉及IL-1家族因子。在经典的凋亡过程中，caspase-3通过切割Asp270后激活GSDME，在表达GSDME的细胞中，它将相对缓慢的非炎性凋亡转化为更快速的炎症性焦亡；颗粒酶GzmB可以直接裂解胞质GSDME来触发焦亡反应，GzmB也能裂解并激活caspase-3，从而增强其杀伤靶细胞的能力；GzmA则能裂解消化道上皮肿瘤中表达的GSDMB，并导致靶肿瘤细胞的焦亡。

图4. GSDMs的激活机制

从自抑制到加工，再到最后形成大的β-桶孔，结构研究揭示了GSDMs的控制和激活机制(图5.a)。GSDM-NT和GSDM-CT片段之间的相互作用会自抑制蛋白的活化。活性caspase-1是p10和p20复合的二聚体，它可以通过GSDM-CT识别两份GSDM的拷贝。然后切割N端和C端的连接，释放出GSDM-NT，在膜上形成孔，完全形成的GSDM孔具有大的胞质边缘和跨膜的β-桶。

在自抑制GSDM中，有两个GSDM NT–CT连接点，第一个位于蛋白质中心附近，另一个则位于蛋白质的外围(图5.b)。在GSDM相关疾病中，功能获得性突变会破坏任意一种自抑制连接点，导致全长GSDMs的膜穿透。研究表明，GSDMD-CT不仅会自抑制GSDMD- NT，也会促进炎性caspase的招募和GSDMD的激活。

那么这个GSDM孔的具体结构到底是怎样的呢？作者以GSDMA3-NT孔为例做了描述。高分辨率下的孔结构非常的大，主要由27亚基的跨膜β-桶和108个延伸的β-链组成，内径为18 nm，足以让包括IL-1家族细胞因子在内的小中型蛋白通过(图5.b)。在孔形成前后，GSDM-NT的构造也会相应的发生变化(图4.c)，由拳头形变为手掌形。与GSDM-CT抑制GSDM活性相关的α4螺旋被溶解，α1拇指螺旋则形成了稳定的螺旋带。

图5. GSDMs的活性调控

三、GSDMs和疾病

在一项小鼠实验中，自体活性GSDMA触发的毛囊细胞焦亡被发现与小鼠的脱毛相关。研究表明，GSDMB与儿童哮喘和炎症性肠病等自身免疫性疾病有关，但其潜在机制尚不清楚，此外，杀伤性淋巴细胞中的颗粒酶A (GzmA)可激活靶细胞中的GSDMB引起焦亡。在肿瘤中，TNF可以激活caspase-8，触发GSDMC介导的焦亡。在危险信号刺激下，炎症小体组装激活炎性caspases，裂解GSDMD并触发焦亡，引发免疫反应，然而过度的焦亡会导致脓毒症、细胞因子释放综合征(CRS)、严重的炎症和组织损伤等；自体活性pyrin或NLRP3构成性激活GSDMD并引起焦亡，分别导致家族性地中海热(FMF)和新生儿多系统炎性疾病(NOMID)；在肿瘤浸润性巨噬细胞和树突状细胞中释放的危险信号也可以激活GSDMD介导的肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)的焦亡，从而增强抗原呈递和功能活性。在表达GSDME的肿瘤细胞中，当GzmB切割并激活GSDME和caspase 3时，NK和CD8+杀伤淋巴细胞以及嵌合抗原受体T细胞会触发焦亡；化疗药物和放疗激活表达GSDME细胞中的caspase 3，使细胞凋亡转化为焦亡，通过激活抗肿瘤免疫增强其抑制肿瘤生长的有效性；同时，通过激活GSDME依赖性的焦亡，可增加正常组织细胞的损伤和细胞毒性；自体活性GSDME诱导的耳蜗毛发细胞焦亡，会导致非综合征性听力损伤。DFNB59功能缺失突变也可导致隐性非综合征性听力损失。

图6. GSDMs在疾病中的作用和功能

四、GSDMs靶向治疗

GSDMs在感染、炎症和肿瘤抑制中的关键作用促使了GSDM靶向治疗的研究。炎性小体途径已被广泛地用于靶向调节疾病，FDA批准药物阿那白滞素正是通过抑制IL-1β发挥作用。由于在炎性小体效应中的作用，GSDMD成为研究的热门靶点。一些研究识别出了小分子GSDMD抑制剂，如治疗慢性醇中毒的药物DSF被发现可作为GSDMD孔形成的抑制剂，药物NSA也被证明可抑制GSDMD孔形成，多发性硬化的治疗药物DMF则被发现可以阻止GSDMD与caspase的相互作用，限制GSDMD的加工和寡聚，阻碍焦亡的发生(图7.a)。

为了促使GSDMA3介导的癌细胞焦亡到初始适应性免疫，将纳米颗粒偶联预裂解的GSDMA3与肿瘤成像化合物苯丙氨酸三氟硼酸盐结合，可导致选择性肿瘤细胞焦亡(图7.b)。虽然抑制GSDMD可能会成为一种有效的治疗策略，但是干扰GSDMD的抗菌作用也可能会增加对感染的敏感性，而且先天免疫反应是复杂的，每一个潜在的治疗策略都需要经过多次严谨的验证。

图7. GSDMs相关疾病的治疗策略 

总结一下，目前已识别出两种激活GSDMs的方式：第一种是蛋白酶介导的连接区裂解释放NT活性域，第二种是CT结构域的突变，这些突变会破坏NT和CT结构域的相互作用，降低CT域抑制NT域孔隙形成的能力。虽然激活GSDMs的生理刺激仍未知，但GSDMs被发现可作为某些胞质蛋白酶的激活传感器，如半胱天冬酶、中性粒细胞弹性蛋白酶等。由于在炎症发生中的重要作用， GSDMs激动剂或拮抗剂的研发将有可能改善炎症性疾病的治疗。对细胞焦亡和GSDMs家族的研究还尚未成熟，道阻且长，但不失为一个相对新颖的研究方向，感兴趣的小伙伴可以深入了解以下。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692549/

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