面对DS-8201的压力，罗氏选择将T-DM1降价52%，HER2 ADC即将迎来大混战

前言

…………PD-1之后，风头正盛的ADC领域，也掀起了降价风暴。近日，罗氏宣布对用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DM1降价，幅度高达52%：160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元；100mg/瓶剂型由现行挂网价19282.00元降至9200.00元。尽管2020年T-DM1才在国内获批上市，但罗氏此次主动降价的行为，也不难理解。由于T-DM1的售价高昂，即使算上赠药方案，体重50kg的患者治疗年费也需近30万元，这导致T-DM1在国内销售并不乐观。根据wind医药库，2020年上市后，T-DM1在样本医院年销售额1665万元。对T-DM1而言，更危险的是，在美国NCCN乳腺癌指南中，第一三共的DS-8201已取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线疗法的首选方案，T-DM1的地位岌岌可危。T-DM1要想在DS-8201登陆国内之前，获取更多的市场份额，降价无疑是最好的选择。比起T-DM1降价，更值得关注的是，目前国内HER2 ADC药物扎堆严重，截至2021年底在研产品达22款，且大多数玩家是以T-DM1为标准，标榜自己是me too或me better产品。但如今，前浪T-DM1已经快要被后浪DS-8201拍在沙滩上，其他人的me too故事还能继续讲下去吗？

01

DS-8201凶猛，前浪T-DM1焦虑

成药靶点向来可遇不可求。在人类的基因组中大概有两万个基因，几千个可能的靶点，但真正临床可用的靶点寥寥无几。

HER2（人表皮生长因子受体 2）就是一个为数不多的理想靶点。

HER2是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的成员，当其被激活时会启动导致细胞增殖和肿瘤发生的多种信号通路。

早在1984年，基因泰克的科学家就克隆了这一靶点。随着研究的深入，科学家发现多个癌种中HER2都处于高表达，例如在15-30%的浸润型乳腺癌中HER2过度表达，在胃癌中则为10-30%。

作为一个历史悠久的靶点，在被发现的几十年间，HER2一直在发光发热。

最早的一款HER2单抗曲妥珠单抗早在1998年就获批上市，如今临床仍在使用。不过，曲妥珠单抗虽然为HER2阳性乳腺癌患者带来了希望，但仍有部分患者对药物没有响应或耐药，因而还需要更多更强的靶向药物。

HER2又一次接下了这个重任，不过是以ADC的形式。

ADC即抗体偶联药物，由抗体+毒素+连接子三部分构成，通过抗体带着毒素精准打击癌细胞实现生物导弹的效果。

在前景巨大的ADC赛道上，布局者众，大致可以分为两类，一类是以T-DM1为代表的第二代ADC，另一类则是以大杀器DS-8201为代表的第三代ADC。

2013年，罗氏开发的HER2 ADC药物T-DM1获批上市。自上市以来，T-DM1一直是二代ADC中的翘楚。

即便在三代ADC已经获批上市的情况下，2021年，T-DM1的销售额仍高达21.78亿美元，稳坐ADC药物销售额NO.1的宝座。

不过，看起来T-DM1的好日子不会太长了。

随着技术不断进步，三代ADC的各部件得到了改善，肿瘤杀伤效果也得到了质的飞跃。

相比二代ADC，三代ADC将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，这使得连接子裂解后毒素能够穿过细胞膜发挥旁杀效应，增强ADC的肿瘤杀伤作用。

在偶联方式上，三代ADC多使用定点偶联，这使得ADC的DAR（药物抗体比）均一。就拿DS-8201来说，它的DAR可以达到8，即每个抗体分子携带8个毒素。

那么，经过改进的三代ADC到底有多强悍？看看DS-8201与T-DM1的头对头临床试验数据就知道了。

对于以往接受过曲妥珠单抗的HER2阳性mBC患者，使用DS-8201和T-DM1预估的12个月PFS率（无进展生存期）分别为75.8%和34.1%。

PFS即从开始对肿瘤进行治疗至肿瘤出现进展的时间，能够反应肿瘤的生长。可以看到，DS-8201无进展生存期达到12个月的患者是T-DM1的两倍多。

关键次要终点方面，DS-8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%和85.9%；ORR（客观缓解率）方面，DS-8201的ORR同样是T-DM1组的两倍多（79.1%vs34.2%）。

在绝对优势下，DS-8201取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的首选疗法。在2022 V1版NCCN乳腺癌指南中，TDM1已由首选方案推举为其他推荐方案。

DS-8201的降维打击，加之印度市场已经有T-DM1生物类似药的出现，使得T-DM1的销售增速已经受到影响。

2019、2020年，T-DM1全球销售额分别为14亿美元、18.6亿美元，同比增长42.3%、25%，而到了2021年，增速进一步降至16%。

回到国内来看，2020年1月T-DM1获批上市，但由于售价高昂，销售并不乐观；同年10月14日，第一三共向CDE提交了DS-8201临床试验申请。

重重压力下，罗氏选择主动降价也就不难理解了。

02

讲不下去的me too故事

这种压力还在向下传导，传至了国内me too药物身上。

换句话说，DS-8201不单对T-DM1造成了威胁，国内一众me too玩家的故事，也快要讲不下去了。

根据中信证券研报显示，截至2021年12月29日，国内在研HER2 ADC数量达22款。如果把这些ADC拆解来看，会发现内里构造其实都大同小异。

不外乎披着创新的外衣，在T-DM1的基础上对ADC的一部分结构进行微调，实则是T-DM1的me too 甚至me worse产品。

典型如百奥泰的BAT8001，虽采用了硫醚键作为连接子，但在毒素、抗体、偶联方式、DAR等方面都与T-DM1别无二致，最终只做成了me worse。由于临床数据不及预期，公司也选择了终止BAT8001项目的临床试验。

如果和BAT8001一样，在ADC的连接子、毒素、偶联方式上没有显著改进，那么HER2 ADC的“滑铁卢”可能还会出现。

即便没有成为me worse而是成为me too药物，未来的市场也不会太大，毕竟，如今T-DM1已不再是二线疗法的首选方案。

更重要的是，DS-8201已经在国内申请了多项临床试验，DS-8201登陆中国市场只是时间问题。

对于产品进度较快的药企而言，还能够在DS-8201获批前的窗口时间中，凭借国产药的性价比优势，从T-DM1的市场份额中捡漏。

但是，对于仍然处于临床早期的产品而言，既无法享受先发优势，又无法改进做到me better，那么，在即将到来的HER2 ADC淘汰赛中，它们或将最早出局。

面对第一三共的降维打击，罗氏已经未雨绸缪，在国内开启了价格战。留给me too玩家的时间，不多了。

03

国内谁有潜力迎战？

无论是百奥泰相继停止多款ADC药物的临床开发，还是罗氏的主动降价策略，都让国内的ADC药物盛风，多了些许冷思考。

正如前文所说，国内HER2 ADC各玩家的差异并不显著，但也有一部分国内药企在ADC领域做出了自己的差异化优势，未来有潜力迎战DS-8201。如科伦药业的A166、浙江生物的ARX788。

先来看科伦药业的A166。

A166使用了曲妥珠单抗作为弹头，毒素使用的是Duo-5微管蛋白抑制剂，二者通过可裂解的Val-Cit连接子特异性偶联而成。

根据A166的一期临床数据，在有效剂量为4.8和6.0mg/kg时，36例HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）分别为59.2%和71.4%。

而DS-8201的二期实验临床中，5.4mg/kg治疗组的患者中ORR为60.9%。

安全性方面，DS-8201中比较棘手的的不良反应，间质性肺炎在A166这里并未见到。A166的不良反应主要在眼毒性，相对来说没有那么棘手。

虽然A166未与DS-8201进行头对头临床试验，但从目前披露数据来看，如果A166能够在后期临床中将药物（6.0mg/kg剂量）优势延续下去，或许能和DS-8201较量。

再来看浙江医药的ARX788。其使用曲妥珠单抗做弹头，毒素选择了微管蛋白抑制剂AS269，二者由一个不可裂解的连接子，通过非天然氨基酸定点偶联而成。

其中，非天然氨基酸定点偶联技术可以说是ARX788的核心技术，通过这一技术能够得到DAR稳定为2的ADC。

一期临床数据显示，在HER2阳性乳腺癌试验中，1.5mg/kg剂量组患者的ORR为74%，疾病控制率（DCR）为100%；

在美国和澳大利亚的一期 HER2阳性泛肿瘤试验中，ORR为67%，3例患者中2例有反应，DCR为100%。

从临床数据看，ARX788还算能打。不过，目前ARX788的问题在于治疗窗较窄，0.88mg/kg的起效剂量只能爬坡到1.5mg/kg。

要知道，治疗窗越窄也就意味着用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异，就可能导致治疗失败或严重的不良反应。如果ARX788能够将药物的治疗窗提高，那还是十分值得期待的。

当然，除了这两款药物外，还有许多处于研发阶段的HER2 ADC也在蓄势待发。

据Insight数据库显示，截至2021年12月29日，全球在研HER2 ADC多达40款。从研发现状看，未来这一赛道的内卷程度不会亚于PD-1。

而在DS-8201的追赶下，HER2 ADC的末位淘汰赛已经开启，要么用尽全力与时间赛跑，占据先发优势；

要么在抗体、连接子、毒素上做出自己的创新改造，至少做出优于T-DM1的产品，否则就只能被后来者拍在沙滩上了。

文／方涛之

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