FDA准备推出「肿瘤早期治疗药物」加速审批的新计划，鼓励使用替代终点

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FDA肿瘤老大Richard Pazdur最近接受FierceBiotech采访时透露FDA准备年底推出一个鼓励肿瘤早期治疗药物加速审批的新计划、叫做Project FrontRunner，这个计划准备鼓励用随机对照试验的非生存数据（即所谓的代替终点、surrogate endpoints）上市申请。Pazdur没有公布太多细节，但与现在晚期肿瘤治疗的加速审批（AA）允许单臂试验数据不同、早期药物AA虽然可以用非OS数据但必须是对照试验数据。

药源解析

肿瘤是现在制药业的一个重中之重，而整个新药产品线布局与药监政策、支付环境紧密相关。任何重大监管政策变化都会对制药业选择项目、优化药物模式、开发节奏等产生牵一发而动全身的影响。AA是肿瘤药物上市的一个重要路径，PD-1药物的多数适应症都是通过AA首先上市的。现在AA局限于末线疗法的监管政策是原创肿瘤药物开发在这个场景高度内卷的重要原因之一，而多数跟踪型药物根据定义只能无条件接受这些原创药物选择的靶点、导致大量研发资源都集中在晚期末线这个狭小领域。

肿瘤治疗是个系统工程，早发现、早治疗、治未病是重要组成部分。按照现在的技术水平，晚期末线治疗的改善非常困难。全球虽然每年投入在2000亿美元肿瘤治疗，但对癌症宣战50年后肿瘤依然是世界第二大致死因素、年龄矫正每10万人口癌症死亡率下降非常缓慢。临床医生知道肿瘤到了晚期末线阶段药物能做的非常有限，延长2-3个月的新药已经是非常优秀。这还是在临床试验中高度优选患者的数据，真实世界患者因为很多无法耐受新药的毒副作用收益会更小。而肿瘤早期羽翼尚不丰满、免疫系统尚未躺平，是治疗的更好时机。

多数肿瘤初诊为早期局部肿瘤、而早期肿瘤虽然有一定治愈率但有60%患者会复发成为转移患者，这里面显然还有很大改进空间。转移患者的一线疗法对患者后面的生存机会有重要影响、因为肿瘤每经历一次打击都会演化出更恶性的生存能力，所以这个阶段治疗策略其实是最需要彻底优化的。如果必须有OS数据，那么厂家自然要考虑一下成本。首先获得OS需要更长的临床开发时间、尤其是与SOC对比，这不仅花费很高、仅仅购买对照药物都是一个不可忽视的成本压力，而且对药物专利期的侵蚀也很严重。目前AA向末线治疗倾斜把厂家吸引到这个场景，虽然有些药物会向早期迁移，但这个开发次序因为药物专利限制令前移动力下降。更重要的是因为末线疗法对毒性的高度耐受导致很多治疗窗口很小的药物在这个生存法则下胜出，这些产品除了用于末线没有太多用武之地。

当然早期治疗也接受代替终点并非就一定能显著改善肿瘤的整体治疗效果。反对的人说现在已经有75%的肿瘤药物没有生存数据，这样继续放松标准会让更多的南郭先生无功受禄。这里当然是有很多因素需要平衡，比如早期治疗不能接受单臂试验结果、代替终点在所治疗适应症与OS关联必须有一定的验证数据、上市后必须完成三期验证试验等。肿瘤是个全世界努力了几十年都没有太大进展的一个高难疾病，任何策略都肯定失败几率大于成功，但有一线希望都是值得尝试的、因为已有策略已经失败。肿瘤治疗是个有勇夫才有进步的行业，而重赏是产生勇夫的唯一机制。

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