“大糖盛世”下我国糖尿病市场的机遇与挑战
随着生活水平的提高，糖尿病的发生在我国变得越来越普遍。在《The Lancet Diabetes & Endocrinology》杂志2014年发布的一篇文章中，数据显示我国糖尿病患病率与我国GDP增长高度相关。
图-1我国糖尿病发病率与GDP增长高度相关
来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
据2013年权威部门发布的报告，中国成人糖尿病患病率为11.6%，处于糖尿病前期的人口占我国总人口的50.1%。这项数据显示：在我国不到10个成年人中就有一个糖尿病患者；每2个成年人中就有一个处于糖尿病前期。因此，我国糖尿病患病率在十年前就超过了美国（11.3%），并以1.14亿的总患者数，超越印度，成为世界第一糖尿病大国。根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据显示，我们糖尿病人数在2021年超过1.4亿，大有重现“大糖盛世”的盛况。
我国中医将糖尿病归为“消渴病”或“糖络病”，发掘于马王堆汉墓的《五十二病方》（公元前202年左右）有如下记载：“病脞瘦，多弱（溺），耆（嗜）饮”。《黄帝内经》中也有“饮一溲二”、“善渴，数饮”、“善食而瘦”的症状描述，与糖尿病的“三多一少”的症状高度吻合。
西方医学之父希波克拉底（Hippocrates）在公元前460-377记载了类似于糖尿病症状的记载：“大量排尿、消瘦”。人类对糖尿病的真正认识是得益于法国化学家米歇尔·欧仁·舍夫勒尔（Michel Eugene Chevreul，1786-1889）的功劳。他在1815年于糖尿病患者的尿液中，发现葡萄糖的存在，这个发现使人们对糖尿病的认识大大提升。
根据WHO的分类标准，糖尿病可以分为4类：
1型糖尿病（T1DM）
T1DM分型，主要特征为胰岛β细胞显著减少或者消失，进而导致胰岛素分泌下降或者缺失。
2型糖尿病（T2DM）
T2DM分型，主要特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降（胰岛素抵抗），伴随胰岛β细胞功能缺陷所致的胰岛素分泌减少。
妊娠糖尿病（GDM）
GDM是指妊娠期间发生的糖代谢异常，因为糖代谢异常不代表糖尿病，所以血糖不会呈现显著的糖尿病水平。
特殊类型糖尿病
特殊类型糖尿病是指除以上三种以外所有病因引起的糖尿病，常见的病因包括胰岛β细胞功能单基因缺陷、胰岛素作用单基因缺陷等。
根据图-1糖尿病发病率数据显示，我国糖尿病发病率在1980s还能维持在1%左右，但到1990s这一数据直接翻倍到了2%以上。等进入21世纪之后，我国糖尿病发病率已经飙升到5%，并在之后的10年中加速上升，直接站上10%的比例。
随着统计数据越来越精准，我国对糖尿病的研究也更加深入，对于患者的群体特征也有了更多的发现，例如：
我国糖尿病人群中，以2型糖尿病（T2DM）为主，占所有患者的90%以上；
中国有50%的糖尿病人空腹血糖和糖化血红蛋白都正常，但是餐后血糖异常升高；
我国经济发达的地区，糖尿病患病率高于中等发达或不发达地区；
肥胖和超重（高BMI）人群糖尿病患病率高于正常体重人群；
男性患病率>女性患病率
这些发现，也从侧面证实了糖尿病是一种名副其实的富贵命，印证了GDP发展与糖尿病患病率的内在联系。
糖尿病正如其名字描述的那样，血液中的葡萄糖会在患者体内因为某些原因渗透到人体的尿液中，进而排出体外。但正是这样一个平常无奇的过程，会导致患者出现“三多一少”的症状：吃得多、喝得多、尿得多，但同时体重减少。如果这个过程进一步发展，病人就是呈现形态消瘦、疲乏无力、精神不振。糖尿病本身似乎不会引起致命的症状，但它引起的并发症，却能给患者带来极大的不便，甚至造成极大伤害。
根据病程的缓急程度，糖尿病并发症可以分为急性和慢性并发症。急性并发症有糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗透压综合征、糖尿病乳酸性酸中毒。慢性并发症有肾脏病变、视网膜病变、神经病变、心脑血管病变及糖尿病足。出现诸多并发症的原因，与糖和代谢废物在细胞内的积累密不可分。有的代谢废物可以对细胞和器官造成不可逆的损伤，有的代谢废物会引起血管的堵塞。这些因素的叠加，对糖尿病患者的健康带来严重的影响。
美国、中国和芬兰的研究人员发现，对于糖尿病前期的患者，控制饮食与体重、增加运动、规律作息均可以降低糖尿病的发生。因此，很多国家将改变生活方式，作为治疗糖尿病早期病人的推荐方式。
但是，并不是所有的前期患者都能通过调整生活方式得到有效治疗。临床研究发现，每年有约5~10%的糖尿病前期患者转变为糖尿病患者，而整个糖尿病前期人群约1/3会最终演变为糖尿病[1]。
对于经过6个月的生活方式治疗，血糖控制仍不理想的患者，可以考虑药物治疗。
目前，常用的降糖药有9类，属于口服的药物种类有二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮（TZD）、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂；注射类的药物有GLP-1受体激动剂和胰岛素，俗称”七菜两汤“。不同的药物种类有不同的特点，药物有效性、安全性信息汇总如下：
表-1 不同糖尿病药物效果及副作用[2]
根据沙利文报告公开的数据，在中国2020年糖尿病市场中，占比最高的种类是胰岛素及其类似物（45.1%），其次为双胍类（13.2%）、α-糖苷酶抑制剂（12.1%）以及DPP-4（8.9%）。由于进入中国市场时间较晚，GLP-1、DPP-4、SGLT-2在中国的市场份额远未达到国外的比例。
图-2 2020年中国及全球糖尿病市场结构
图片来源：弗若斯特沙利文
胰岛素
胰岛素的广泛使用与它一些独特的优势密不可分，比如对于胰岛素缺乏的患者，胰岛素降糖效果显著；对于肝脏、肾脏无损伤；另外，胰岛素对怀孕无影响，对胰岛也有一定保护作用。以上优势的叠加，使得胰岛素虽然历经百年，依然是糖尿病患者最主要的治疗药物。
胰岛素是由弗雷德里克-班廷（Frederick Banting）在1921年发现，距今刚好走过100年的历史。胰岛素最开始是从牛、猪胰腺中提取，上市当年就有超7500个医生为25000名患者开具处方。班廷在1923年因此被授予诺贝尔医学和生理学奖。在之后的50年中，胰岛素挽救了超3000万名患者的生命。
不过，胰岛素的缺点也是比较明显。例如，它对胰岛素抵抗的患者（如超重、2型糖尿病患者）效果并不理想。对于使用不当的患者，胰岛素还会导致低血糖的发生，也会导致体重的增加。[3]
双胍类
就国内糖尿病市场而言，二甲双胍依然发挥着举足轻重的作用。二甲双胍是Ⅱ型糖尿病推荐的一线用药，它不仅能有效缓解胰岛素抵抗、降低血糖，还能改善血脂代谢、减少心血管并发症的发生几率。
近年来，关于二甲双胍的研究可谓是话题感十足。研究表明，二甲双胍不仅能治疗糖尿病，还能够通过增强细胞自噬和正常线粒体功能，从而减轻炎症、延长寿命。在疫情期间，二甲双胍甚至被发现能够降低单细胞内SARS-CoV-2的病毒载量，因此对新冠病毒有良好的抑制作用。
推荐阅读：
《二甲双胍的抗衰老机制：增强自噬和线粒体功能，减轻年龄相关炎症》
胰高糖素样肽（GLP-1）类似物
随着科学的进步，国外学者在20世纪60年代发现肠道存在能够促进胰岛素分泌的降糖物质，并在后来证实为小肠上皮细胞中L细胞分泌的一类降糖激素——肠促胰素，主要成分是胰高糖素样肽（GLP-1），它能刺激大量胰岛素的分泌（约占全部胰岛素分泌的50%~70%）[4]。
基于这个发现，科学家认为患者肠道GLP-1生成的减少是引起糖尿病的另一个原因。不过遗憾的是，人体自身分泌的GLP-1在体内会被一种酶降解，因此天然的GLP-1并不能直接用于糖尿病的治疗。幸运的是，科学家在胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）上取得突破。GLP-1 RA与天然GLP-1氨基酸序列有高度的同源性，具有天然GLP-1的生活活性，但它不容易被降解，半衰期也更长，因此解决了成药性的问题。
目前国内上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽、贝那鲁肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽周制剂等
其中艾塞那肽、贝那鲁肽是短效制剂，说明书显示艾塞那肽需每日给药2次，贝那鲁肽需每日给药3次。利拉鲁肽和利司那肽属于中效制剂，半衰期为12小时，每天只需皮下注射一次就能达到理想的治疗效果。度拉糖肽、司美格鲁肽和艾塞那肽为长效制剂，每周只需给药一次就可以达到理想的控糖效果。周制剂的出现，大大提升了患者用药的依从性。
二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂
二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂是近年来上市的一类新型降糖药。DPP-4是细胞表面丝氨酸蛋白酶，它可以使GLP-1快速降解进而失去活性。DPP-4抑制剂可以通过提高内源性GLP-1的水平促进胰岛β细胞释放胰岛素，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。
目前，国内上市的DPP-4抑制剂有：西格列汀（捷诺维）、维格列汀（佳维乐）、沙格列汀（安立泽、奥心怡）、阿格列汀（尼欣那）、利格列汀（欧唐宁）和替格列汀等。DPP-4与二甲双胍的复方制剂在我国也有多款获批。
DPP-4抑制剂有较高的口服生物利用度，不受食物影响。并且吸收快，通常在1-2小时就可达峰。由于该类药品胃肠道副作用小、不良事件发生率低，患者的依从性也较好。
基于以上优势，DPP-4在国外糖尿病市场有较大的占比。但由于DPP-4在我国进入时间较晚，市场占比与国外有一定差距，不过也从侧面说明DPP-4在我国还有很大的市场空间。
机会1 集采带来的进口替代机会
由于糖尿病具有广大的患病群体，患者具有长期服药的需求，糖尿病一直是一个热门赛道。虽然该赛道依然是礼来、诺和诺德这样的跨国药企占据市场主导，但也有像甘李药业、通化东宝这样的中国企业参与。国家集中带量采购启动以来，中国企业拥有了更多抢占跨国药企市场份额的机会。
据统计，前五批纳入集采的药品既有二甲双胍、阿卡波糖这样的老药，也有维格列汀、卡格列净这样机制新颖的药品。对于我国的糖尿病患者来说，无疑是一件喜上眉梢的好事。不仅治疗费用大大降低，在使用医保上也有了更多的药品选择。根据统计，前五批国采平均降幅为52~56%，胰岛素专项集采价格平均降幅48%。虽然降幅不如前5批国采，但在外资主导的胰岛素领域，国产药企能够在里面分一杯羹已实属难得。在此轮国采中，甘李药业、联邦制药分别中标6个产品，通化东宝也中标5个产品。
以甘李药业为例，公司通过集采不仅抢占了外资企业大部分分量，还获得了近万家新准入医疗机构。在2022年第一季度，甘李药业总营收为6.9亿元，同比增长25.77%。相信在集采的大背景下，糖尿病药物实现国产化替代只是时间问题。
机会2 给药便利性需求提升带来的机遇
随着对疾病理解的深入和科学技术的进步，医生和患者对治疗糖尿病有了越来越多的需求。如果说之前对糖尿病的治疗仅局限在降糖上，现如今医生对药品的选用则会增加药品安全性、用药便利性的考虑。例如，DPP-4抑制剂因为不增加体重、不增加心血管风险，并且有更低的低血糖风险，因而受到更多的青睐。自2017年纳入医保以来，DPP-4在短短3年就得到广泛应用，2020年样本医院合计销售达9.62亿元，占据糖尿病用药市场的10%
如果选择皮下注射药物，则糖尿病的治疗是一个长期且痛苦的过程，使用胰岛素针的患者，在长期给药后会遭遇皮肤淤青、皮肤变硬的情况。对于这类患者，口服是未被满足的临床需求。但胰岛素大分子的特性，加上较短的安全窗让其较难开发成口服药。
不过，GLP-1 RA的开发弥补了胰岛素开发的遗憾。相比于胰岛素，GLP-1 RA具备更大的安全窗，让其具备开发为口服药的潜力。另外，诺和诺德通过构建名为SNAC的吸收增强剂，让司美格鲁肽在胃部可以被吸收。
SNAC在胃部的溶解能够提供一个相对合适的PH环境，这不仅能够提高司美格鲁肽的溶解度，还能防止司美格鲁肽在胃中被降解失活。另外，SNAC能够嵌入到细胞膜上，帮助司美格鲁肽和SNAC被迅速吸收。试验表明，口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）在控制血糖和降低患者体重方面不逊色于注射司美格鲁肽[5]。
Rybelsus在2019年9月获美国FDA批准，用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制，是全球首个获批的口服GLP-1药物。根据公司财报，Rybelsus在2021年的销售额达到48.38亿丹麦克朗（折合7.69亿美元），较2020年翻了一倍。根据该增长速度，Rybelsus销售额有望今年突破10亿美元大关，成为一款重磅炸弹药物。迅猛的增长速度背后，折射出患者对口服药的巨大需求。
机会3 联合用药带来的新增长
从各国糖尿病用药指南来看，药物的联用正受到越来越多的认可。药物的联用一方面提升了降糖的效果，另一方面又减少并发症的发生。对于制药企业来说，研究复方制剂是一个进可攻退可守的战略选择。复方制剂一方面可以提升药物的疗效，抵消在临床上被pk掉的风险；另一方面可以延长药品的生命周期，为企业带来更多的现金流。
据了解，目前国内外有超过20种糖尿病的复方制剂，包括DPP-4的复方(如默沙东的Janumet和勃林格-礼来的Jentadueto)，以及SGLT-2的复方（如强生的Invokamet和礼来的Glyxambi）。
默沙东的Janumet（西格列汀二甲双胍片）在2021年全球销售额接近20亿美元，2021年上半年在中国公立医疗机构终端销售额超过9亿元，在重点城市公立医院终端销售额增速高达107.42%。因此，糖尿病的复方药物目前依旧处于狂奔突进的时期。
表-2 糖尿病领域主要复方制剂
机会4 新的作用机理
除了被比作“七菜两汤”的9大类降糖药外，还不断有新的降糖药进入人们视野。华领医药打造的多扎格列艾汀被誉为第十类降糖药。
多扎格列艾汀是一款葡萄糖激酶激活剂（GKA）。与其他9类药品不同的是，葡萄糖激酶（GK）是人体血糖传感器，能够对人体血糖的稳态调节发挥核心作用。因此，多扎格列艾汀是通过血糖的稳态调节发挥作用。
通过I-III期临床研究，充分证实了多扎格列艾汀不仅能够降低血糖，还能避免运动、饥饿造成的低血糖。除了改善胰岛β细胞功能，还能降低胰岛素抵抗，从源头上治疗糖尿病。临床数据还显示，该药有两个比较明显的临床优势：一是低血糖风险很低；二是不经过肾脏代谢，肾病患者服用无需调整剂量。
在2021年4月23日，该药已正式获得国家药品监督管理局药品评审中心的受理。如果一切顺利，多扎格列艾汀有望成为在中国首先上市的全球首创新药（FIC）。
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机会5 新的治疗技术
在治疗糖尿病的药物中，大家熟知的药物形式有小分子、多肽以及蛋白质。不过随着科技的进步，新的药物形式不断被开发出来，并取得非常重磅的结果。
不久前，由母义明教授和韩卫东教授领衔的一项随机、双盲对照间充质干细胞治疗2型糖尿病的II期临床研究结果公布。并且发表在《Stem Cells Research&Therapy》上。
结果显示，治疗组中有5人在治疗后10-13个月摆脱了胰岛素依赖。HbA1c水平在治疗后9周观察到最大下降。虽然在随访的20、32和48周略有上升，不过仍然低于基线值。在48周时，治疗组的HbA1c水平下降了1.31%，而对照组仅下降了0.63%(p=0.0081)。[6]这些结果表明间充质干细胞移植，具有治疗2型糖尿病的潜力。如果该疗法成功上市，将会减少外源性胰岛素的需求，缓解T2DM患者的胰岛素抵抗。
虽然我国GDP依旧处于高速增长期，但我国糖尿病的人数也是冠绝全球。1.4亿的总人数甚至超过人口排第十的墨西哥，用“糖朝”形容我国糖尿病的现状完全不为过。
虽然胰岛素仍被广泛使用，但胰岛素抵抗、并发症的出现依旧让糖尿病的治疗不容乐观。部分药品给药方式的局限，进一步凸显了糖尿病领域未满足的临床需求。
虽然在糖尿病领域存在明显的未满足需求，但药品开发难度丝毫没有减弱半分。有的企业已经宣布退出糖尿病领域（赛诺菲），更多的勇士在持续探索（诺和诺德、礼来、默沙东等）。虽然我国在糖尿病领域缺乏原创新药，但相信随着华领医药的踏步前行，将来会有越来越多的中国企业加入这份“甜蜜的事业”，缓解糖尿病领域未被满足的临床需求。
备注：
因为时间、水平有限，作者难免有疏忽遗漏的地方，若有不对或不准确之处，还请各位专业人士给予指正。
参考文献
我国第6次糖尿病流行病学调查：5亿糖尿病前期，2个方法可逆转
2018全球研发：糖尿病复方/多靶点药物
哪些情况需要用胰岛素？
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