兰州大学王晓磊课题组：钯/铜双金属协同催化立体发散合成C-糖基氨基酸

兰州大学王晓磊教授课题组利用Pd/Cu双金属协同催化，以良好的产率和优异的非对映选择性制备了一系列含有两个连续立体中心的非天然C-糖氨基酸，同时探索了糖烯手性与手性配体之间的匹配性。

C-糖氨基酸是糖和氨基酸的杂合子，同时拥有糖和氨基酸的性质，可以潜在的抑制糖苷酶和肽酶的活性；此外，C-糖氨基酸在糖苷酶或酸性生理环境下很稳定，具有较好的成药性，因此开发新的策略合成C-糖基氨基酸具有突出的科研价值和良好的应用前景。但C-糖氨基酸的合成面临着低非对映选择性、步骤繁琐，缺乏立体发散性、低官能团耐受性等问题。

本文中，作者首先对烯糖类型、手性配体和金属催化剂进行了筛选，确定了1a类烯糖，L4配体具有较好的反应性。

图1. 烯糖类型的筛选及最优反应条件

在最优条件下，作者分别对氨基酸和烯糖部分的底物范围进行了考察。如图2所示，该反应体系具有较好的位阻耐受性和官能团的兼容性，即不同位阻和不同官能团的亚胺脂均能顺利的与烯糖1a反应，以良好的收率和优异的立体选择性得到C-糖氨基酸类化合物。

图2. 亚胺脂底物扩展

随后，作者对烯糖底物范围进行了考察。不同立体构型的烯糖与亚胺脂2a均以良好的收率和良好的非对映选择性得到预期的C-糖氨基酸 (图3)。初步预示了烯糖的手性中心与亚胺脂/铜/手性配体复合体之间的兼容性良好，因此，作者又通过改变二茂铁手性配体的绝对构型和异头碳的绝对构型，通过实验证实了该反应能够立体发散的制备C-糖氨基酸 (图4)。 图3. 烯糖的底物扩展

图4. 立体发散性合成研究

最后，为了验证该方法的实用性，作者进行了放大实验，以克级规模制备了C-糖基氨基酸衍生物3X。另外，作者还将得到的该化合物进行了一系列衍生化反应(如图5所示)，以展示该反应良好的应用价值。 

图5. 克级规模制备及衍生物合成 

最后作者通过X射线单晶衍射、衍生物的二维谱图、圆二色谱和与已知化合物比对等手段确定了得到的化合物的立体构型。实验结果表明，所得到的C-糖基氨基酸立体构型均与预测结果一致。

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生严潇枭和硕士研究生冯峰为文章的共同第一作者，刘剑副教授和王晓磊教授为通讯作者。详细内容见：Xiaoxiao Yan, Feng Feng, Lin Zhou, Linrong Chen, Shouchu Tang, Jian Liu, Feng Cai, Xiaolei Wang. Stereodivergent Synthesis of C-Glycosamino Acids via Pd/Cu Dual Catalysis. Sci. China. Chem., 2021, doi:10.1007/s11426-020-9930-7。

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通讯作者简介

王晓磊 兰州大学教授，博士生导师。2006年和2011年先后于兰州大学获得学士、博士学位，之后在美国德州西南医学中心Chuo Chen课题组开展复杂天然产物全合成和靶向药物研究。2015年加入加州Scripps研究所Chi-Huey Wong课题组，开展基于细胞壁转糖酶的抗生素研究。2017加入兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室。研究兴趣包括核苷类天然产物全合成，以及糖类抗生素和cGAS-STING的激动剂/拮抗剂的研究。