池永贵课题组综述：氮杂环卡宾催化芳环的直接构建

苯、吡啶、吡咯等芳香族骨架是各种天然产物和功能分子的基本单元。绝大部分商品化的医药和农药分子都至少含有一个芳香族基团（图1）。因此，开发有效的方法来制备含有一个或多个芳香单元的各种分子在有机化学中具有重要意义。芳构化反应是建立芳香结构最直接、最有效的方法之一。芳构化反应可以通过过渡金属催化（饱和）环系统的脱氢、闭环复分解、Diels-Alder反应和环加成反应等方法得以高效实现。近年来，有机催化策略在各类功能分子合成方面显示出某些独特的优势，有望在较广的范围内对功能分子的合成与生产起到重要的推动作用。氮杂环卡宾（NHC）可视为维他命B1的类似物，可提供独特的催化活化模式和较多的反应类型。以NHC催化做为核心步骤直接构建芳环的方法，近年得到了一定程度的发展。

图1.  商品化的含芳香环的医药和农药分子

近日，池永贵课题组在Science China Chemistry发表了题为 “N-heterocyclic carbene-catalyzed arene formation reactions” 的综述，总结了NHC催化芳环构建方法的研究进展并对该方向的发展前景进行了展望（图2）。

根据NHC催化的芳构化反应所涉及的活化模式，作者主要从四个方面进行了详细阐述：（1）通过双烯醇活化反应构建芳烃结构；（2）通过最低未占据分子轨道（LUMO）活化反应生成芳烃；（3）通过极性翻转活化反应生成芳烃；（4）通过NHC催化环丁烯的水解构建芳烃。

图2. 氮杂环卡宾催化构建芳烃分子

1、通过双烯醇活化反应构建芳烃结构

1）[3 + 3]环加成反应

2014年，池永贵课题组报道了氮杂环卡宾催化的芳构化反应，通过β-甲基烯醛与活化的α,β-不饱和酮发生 [3 + 3] 环加成反应以较高的收率得到多取代苯（图3a）。随后，还利用β-甲基-α,β-不饱和肉桂酸酯当作起始原料与活化的烯酮反应，同样以较高的收率得到多取代苯衍生物（图3b）。

图3. 氮杂环卡宾催化β-甲基烯醛或酯与α,β-不饱和酮发生 [3 + 3] 环加成反应

2） [4+2]环加成反应

2019年，池永贵课题组发展了NHC催化的环戊烯二酮17与烯醛底物1通过不对称[4+2]环加成反应的去对称化反应（图4）。通过该反应构建了多官能化的苯环骨架，得到具有良好的产率和光学纯度的取代苯酚产物18。

图4. NHC催化的环戊烯二酮17与烯醛1不对称[4+2]环加成反应 

随后，王兴旺课题组报道了前手性环戊二酮17的去对称化反应（图5）。这个反应在NHC催化下生成苯酚后，其-OH基团在碱性条件下被CH₃I进一步甲基化。以较好的产率和优异的对映体选择性一锅多步串联反应得到多取代茴香醚产物26。

图5. 前手性环戊二酮17的去对称化反应 

同年，叶松课题组报道了一种通过NHC催化烯醛1和噢哢 27的[4+2]环加成反应合成芳香族二羟基二苯甲酮的方法（图6a）。在化学计量量的碱性添加剂和DQ氧化剂存在下，通过NHC催化剂C的催化，以84%的产率得到二羟基二苯甲酮产物28。在相同的反应条件下，当把烯醛底物1替换为2-甲基吲哚-3-碳醛34时，仍可以与噢哢27发生反应，以较好的分离产率获得具有多个稠环结构的二羟基二苯甲酮产物35（图6b）。

图6. NHC催化烯醛或3-吲哚甲醛和噢哢的[4+2]环加成反应 

3） [5+5]环加成反应

2017年，池永贵课题组通过氮杂环卡宾催化的呋喃酮36与烯醛1的[5+5]环加成反应合成了取代香豆素37（图7a）。同时， [5+5]环加成反应合成香豆素方法可作为各种天然产物全合成的关键步骤。例如，可通过6步合成方案从二烯醛底物43以25.3%的总收率获得脱氟脲醛酯V。其中，[5+5]环加成芳构化反应是制备官能化香豆素中间体44的关键步骤（图7b）。

图7. NHC催化[5+5]环加成反应 

2、通过LUMO活化反应生成芳烃

除了通过NHC催化双烯醇酰基唑鎓生成策略对烯醛底物进行亲核活化外，还可以通过NHC有机催化烯醛底物进行亲电LUMO活化来获得芳烃分子。作者根据LUMO活化的底物及其活化位置不同，将此类反应分为三类：

1）NHC催化的α,β,γ,δ-不饱和醛的δ-LUMO活化构建芳烃

2015年，池永贵课题组通过NHC催化的烯醛底物LUMO活化的成功实现芳构化反应

（图8a）。同时，将二烯醛底物45的羧酸酯部分的乙基替换为苯基时，会得到不同的芳香族产物54（图8b）。

2019年，中山大学朱庭顺课题组通过手性NHC催化的芳构化反应合成了具有轴手性的多功能双芳基类化合物（图8c）。而且，这种由手性NHC催化的双芳基分子的阻转选择性合成还可以在电化学氧化还原条件下进行。

图8. NHC催化的α,β,γ,δ-不饱和醛的δ-LUMO活化构建芳烃

2）NHC催化的α,β-不饱和醛的β-LUMO活化构建芳烃

2016年，汪舰课题组报道了α，β-不饱和烯醛74和α-氰基-β-甲基烯酮75之间的[2+4]苯环化反应（图9a）。在化学计量的碱和DQ氧化剂存在下，以84%的产率得到多取代苯甲腈76。

几乎同时，叶松课题组报道了在NHC催化下，烯醛74与烯酮75可发生[2 + 4]苯环构建反应，得到苯腈产物76，产率为89%（图9b）。在化学计量量的强碱存在下，通过NHC催化剂的催化，可实现α-溴代醛底物82和α-氰基-β-甲基烯酮75的芳构化过程，通过一锅串联过程以87%的产率得到三芳基取代苯83。

2018年，付振乾课题组报道了一种NHC催化的α，β-不饱和烯醛74和吲哚衍生物α-酮酯85的[2+4]苯并环化反应（图9c）。在化学计量量的DBU和DQ氧化剂存在下，利用NHC催化剂，可通过该工艺制备芳香族多环咔唑产品86。

最近，叶松课题组在氧化条件下，通过手性NHC的催化，实现了烯醛74的阻转选择性[2+4]苯环化反应（图9d）。

图9. NHC催化的α,β-不饱和醛的β-LUMO活化构建芳烃

3）NHC催化的α,β-不饱和酯的β-LUMO活化构建芳烃

2015年，Lupton课题组报道了NHC催化酯89氧化还原异构化为官能化苯甲醛90的方法（图10a）。该转化过程可以较好的产率得到多取代苯甲醛90。

2017年，池永贵课题组利用NHC催化剂，通过一锅串联迈克尔加成/内酰胺形成/异构化过程，实现丙酸酯99与亚胺底物100的偶联，以83%产率得到多功能化吡啶化合物101（图10b）。

最近，杜鼎课题组通过NHC催化的[4+2]环加成/异构化级联反应，实现了轴手性吡啶衍生物的阻转选择性制备（图10c）。

图10. NHC催化的α,β-不饱和酯的β-LUMO活化构建芳烃

3、通过极性翻转活化反应生成芳烃

a¹-d¹的极性翻转活化是NHC有机催化反应中最基本的活化方式。作者根据活化底物的不同，将此类芳构化反应分为四类：

1）NHC催化醛的a¹-d¹极性翻转活化构建芳烃。安息香和Stetter反应是通过各种醛底物的羰基碳的极性翻转活化进行的。而且a¹到d¹的极性翻转活化也可用于合成芳香族分子。例如，Stetter反应可用于启动各种串联过程，以便在一锅操作中制备各种杂环芳烃化合物。

  2011年初，胡立宏、马磊等发展了一个串联的Stetter-γ-酮腈环化反应一锅法制备功能化2-氨基呋喃的方法（图11a）。几乎同时，姚昌盛课题组通过一锅串联工艺实现了氨基呋喃115的合成，其中苯甲醛113和丙二腈119原位生成酰基亚甲酰胺丙烯腈114，仅使用催化量的NHC催化剂，即可以优异的分离产率得到产物115（图11b）。

最近，Tambar课题组报道了NHC催化的Hauser-Kraus环化反应，并合成了一系列萘-1,4-二醇衍生物（图11c）。邻苯二甲酸乙酯120与丙烯酸酯121通过 [4+2]环化/还原反应，以80%产率得到取代的萘-1,4-二醇产物122。

图11. NHC催化醛的a¹-d¹极性翻转活化构建芳烃

2）NHC催化烯烃的a¹-d¹极性翻转活化构建芳烃。NHC有机催化剂可以通过a¹-d¹的极性翻转活化缺电子烯烃。具体而言，烯烃的亲电的sp²碳可被NHC活化，并在各种加成反应中作为亲核试剂与亲电试剂反应。这种策略有时可用于通过分子内异构化过程制备芳香族分子。

2016年，Lupton课题组通过NHC催化的分子内环化反应合成了一系列的萘醇衍生物（图12）。

图12. NHC催化烯烃的a¹-d¹极性翻转活化构建芳烃

3）NHC催化亚胺的a¹-d¹极性翻转活化构建芳烃。亚胺是一类最重要的醛衍生物，且亚胺在许多方面与醛类似。然而，在NHC有机催化下，亚胺分子的活化只有几例取得成功。

2017年，Biju和Suresh课题组同时发现了在吲哚衍生物合成过程中的NHC催化的亚胺分子的极性翻转活化模式（图13a）。随后，Biju课题组采用这一策略制备了一系列的喹啉衍生物（图13b）。

图13. NHC催化亚胺的a¹-d¹极性翻转活化构建芳烃

4）NHC催化β, γ-不饱和1,2-二羰基化合物的极性翻转活化构建芳烃。HOMO烯醇活化反应是NHC有机催化的重要转化。2018年，房新强课题组通过NHC催化的β,γ不饱和1,2-二酮化合物150的二聚反应合成多取代苯环分子151（图14）。

图14. NHC催化β,γ-不饱和1,2-二羰基化合物的极性翻转活化构建芳烃

4、通过NHC催化环丁烯的水解构建芳烃

联烯酮和联烯酸酯在有机合成中经常被用作化学反应性底物。2018年，姜波，屠树江等人通过NHC催化的官能化烯酮159的异构化反应合成了萘醇化合物160（图15）。

图15. 通过NHC催化环丁烯的水解构建芳烃

最后，作者在归纳总结NHC催化的芳构化反应相关研究进展的基础上，提出了该领域中依然存在的挑战和不足。一方面，NHC催化的芳构化反应中涉及的活化模式相对有限，目前的报道集中于电子对的转移反应模式。另一方面，在芳香环结构的形成过程中的立体选择性调控具有挑战性，芳烃分子的对映选择性构建仅有几例取得了成功。

同时，作者认为NHC催化的芳构化反应仍有很大的潜力有待发掘。例如，氮杂环卡宾催化的单电子转移（SET）反应是一种很有前途的构建新型C–C键的策略，可能适用于芳烃分子的合成。阻转选择性环加成反应也是构建轴手性芳香分子的潜在高效方法。此外，通过手性NHC催化的芳构化反应制备面手性的芳烃分子也是一个有潜力有吸引力的方向。

详见：Tingting Li, Zhichao Jin, Yonggui Robin Chi*. N-heterocyclic carbene-catalyzed arene formation reactions. Sci. China Chem., 2021, https://doi.org/10.1007/s11426-021-1133-5 

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