彭孝军院士课题组：硒敏化的热带吸收光敏化剂用于低功率下深度肿瘤光动力治疗

相比于传统的化疗和放疗，利用光敏化剂在光激发下产生细胞毒性的活性氧物种用于杀伤恶性增殖肿瘤的光动力治疗，具有高的时空分辨率、不耐药等特点，近年来备受关注。尤其是近红外光触发的光动力治疗，相比于紫外可见光具有更深的穿透深度和更少的光损伤，被广泛应用于深度肿瘤治疗。最近，科研人员开发了很多近红外区吸收的染料分子，然而这些长波长染料往往合成步骤复杂、光稳定性差，甚至在800纳米以上的光激发下，无法有效地产生活性氧物种。为了实现长波长激发的深度光动力治疗（dPDT），通过反斯托克斯材料将长波长近红外光转化为短波长的光用于直接或者间接激发光敏化剂(反斯托克激发技术)既允许深穿透又同时保证了高能激发态，因而被广泛开发和应用。然而，传统的反斯托克激发体系（包括双光子激发和镧系掺杂的纳米颗粒介导的上转换激发）由于机制本身的局限性，其光敏化效率非常低。在实际应用中为了达到满意的光疗效果，往往需要高强度的激光（通常超过1 W/cm²，甚至MW/cm²–GW/cm²外加一台昂贵的飞秒脉冲激光器）。如此苛刻的激发功率远远超出了临床许可的最大耐受剂量（例如美国激光协会标准规定，皮肤和组织对808 nm激光的最大耐受为0.33 W/cm²）。因而，亟需开发一种新型的反斯托克激发体系和设计理念，可适用于临床许可的低/安全激光功率驱动的深度光动力治疗。

近日，大连理工大学彭孝军院士课题组开发了一系列基于热带吸收的反斯托克斯激发的光敏化剂，并且提出了一种构建高效的热带吸收类型光敏化剂的方法。如图1所示，在分子FUC-Se中，硒原子（Se）作为一种“二合一的助推器”，不仅极大地促进了染料分子单重激发态（S₁）向三重激发态（T₁）的跃迁，而且显著增强了FUC-Se在808 nm处的热带激发效率，在两者共同的作用下成功赋予了传统热带吸收发光团优异的反斯托克斯激发光敏化能力。体外结果显示，在极低的激光功率条件下（10 mW/cm²），FUC-Se依然能够高效的产生细胞毒性的单线态氧，如此低功率触发的光敏化活性之前从来没有被报道过。

此外，为了避免在复杂的生物体系中形成螺隐色体而无法产生活性氧的风险，该课题组进一步酯化FUC-Se头部的羧基，新的分子 FUC-SeME不仅维持了相同的光敏化能力，而且令人惊喜地是，能够自主装形成均一的纳米颗粒（100 nm），极大地促进了细胞的快速摄取，确保了光敏化剂在细胞内的有效累积，进而在极低的光剂量下实现了高效的癌细胞杀伤效果（10 mW/cm², 半抑制浓度IC₅₀低至1.36 μM）。然后，为了提高生物相容性和延长血液循环时间，自组装的FUC-SeME纳米颗粒外层进一步修饰含叶酸靶向基团的聚乙醇链（DSPE-PEG2K-FA），制备的FUC-SeME@FA能够快速点亮肿瘤，将肿瘤和周边正常组织显著区分开，并且长时间驻留在肿瘤位置，为精准的光动力疗提同了有利的环境。最终，在安全的光剂量下实现了肿瘤的完全消除，即使在覆盖有5 mm猪肉组织的深度肿瘤模型中，也能够达到高效抑制的效果（肿瘤抑制率高达84%）。

图1 热带吸收光敏化剂的结构和反斯托克斯激发的机制示意图 

综上所述，该课题组报道了一种创制高效热带吸收类型光敏化剂的有效方法，并以此构建了一种基于热带吸收的新型反斯托克斯激发平台，成功实现了低功率激活的深度肿瘤治疗，打破了传统反斯托克斯激发对高强度激光需求的依赖，为反斯托克斯激发的深度光疗注入了新的活力。 

该成果以“Se-sensitized NIR hot band absorption photosensitizer for anti-Stokes excitation deep photodynamic therapy”为题，最新在线发表于Science China Chemistry. (https://doi.org/10.1007/s11426-021-1179-7) 。该论文第一作者是博士生马丹丹，通讯作者是彭孝军院士。

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