国家纳米科学中心李莉莉团队：细菌激活的糖肽纳米抗生素佐剂

国家纳米科学中心李莉莉团队合成了一种糖肽组装体（GalAc-2）作为纳米抗生素佐剂。当被注射到细菌感染部位时，优化的纳米组装结构以多价相互作用显著增强了生物膜抑制作用，实现了协同抗生素增敏。该细菌特异性激活的糖肽类纳米抗生素佐剂有助于延长现有抗生素的使用寿命，降低耐药性风险，实现感染的高效治愈。

耐药细菌感染已逐渐成为严重的全球性问题。每年，耐药性感染在全球范围内造成约70万人死亡，大多数发生在发展中国家。以革兰阴性杆菌为代表的多重耐药细菌的检出率呈快速上升趋势，为临床抗感染治疗带来巨大挑战，特别是伴有细菌生物膜的耐药菌感染更为棘手。细菌耐药的威胁性正在加大的主要原因有两个：一是新型抗生素的发现极为缓慢，导致人类可供选择治疗耐药细菌的药物在逐渐减少，即细菌耐药进化速度超过人类开发新药的速度；二是耐药细菌/基因的传播速度在不断加快。为了摆脱这一困境，许多研究集中于开发抗生素佐剂，它是一种能增强抗生素活性的非抗生素分子，可以减少甚至直接阻断细菌耐药性，延长抗生素寿命。

近期，国家纳米科学中心李莉莉团队创新性提出并合成了一种糖肽组装体（GalAc-2）作为纳米抗生素佐剂。糖肽由一个多肽部分和一个乙酰化的半乳糖部分组成，可以自组装成纳米颗粒。多肽部分是含有不同数量苯丙氨酸和丙氨酸的九肽（A2FnAmK3），通过平衡的氢键和疏水相互作用调节自组装。当纳米颗粒被注射到细菌感染部位时，铜绿假单胞菌细胞产生的过表达脂肪酶会特异性去除乙酰基，激活半乳糖与细菌表面凝集素LecA的相互作用。优化的纳米组装结构以多价相互作用显著增强了生物膜抑制作用，实现了协同抗生素增敏。因此，纳米抗生素佐剂明显减少铜绿假单胞菌生物膜的形成，细菌特异性激活的糖肽类纳米抗生素佐剂有助于延长现有抗生素的使用寿命，降低耐药性风险，实现感染的高效治愈（图1）。

图1. 细菌特异性激活的糖肽类纳米抗生素佐剂可通过生物膜抑制协同抗生素增敏

凝集素在细菌生物膜的形成过程中起着重要的作用，其中LecA参与了铜绿假单胞菌的生物膜形成，因此LecA与半乳糖的特异性结合可有效抑制生物膜的产生。糖肽抗生素纳米佐剂GalAc-2可以被细菌感染过表达的脂肪酶特异性激活，并通过表面糖基暴露，增加β-sheet构象含量，增强纳米颗粒的稳定性和与LecA结合的多价键效应（图2）。因此，当糖肽纳米抗生素佐剂与左氧氟沙星（LEV）联合使用时，相比抗生素单独使用，显著抑制了细菌活性，其细菌生长抑制率是单独抗生素使用的7倍以上（图3）。这一显著的抗生素增敏作用在小鼠皮肤创伤感染模型上也获得了很好的验证，伤口感染治疗和促愈合效果显著。

图2. (a)硫代黄嘌呤T荧光染料测定Gal-1、Gal-2和Gal-3与带负电荷的囊泡的相互作用（DOPC:DOPE:DOPG = 4:3:3）；(b)在lgC=−0.2（高于CMC）时测定Gal-1、Gal-2和Gal-3与小泡之间相互作用的比较；(c)圆二色谱法定性在200 nm波长左右的β-sheet和Random量；(d)铜绿假单胞菌细胞与GalAc-2或GalAc-2+ lipase共孵育后的SEM图像

图3. (a)硫代黄嘌呤T荧光染料测定的Gal-1、Gal-2和Gal-3与LecA的相互作用；(b)结晶紫染色法定量计算使用PBS(Control)、Gal、Pep-2、GalAc-2+ lipase、GalAc-2 + 奥利司他(Orlistat)、Gal + Pep-2和Gal-2单独处理的生物膜量；(c)生物膜与TSB (Black)、LEV (0.74 μg/mL)、LEV (0.74 μg/mL)和Gal-2 (0.64 mmol/L)共孵育12 h后的SEM图像；(d) LEV及LEV + GalAc-2在培养基中共孵育24小时后的MIC值

详见：Song Y, Zhang J, Fei Y, Huang Z, Liu X, Li LL. Lipase-activated glycopeptide nano-assemblies as an antibiotic nano-adjuvant to inhibit Pseudomonas aeruginosa biofilm and enhance antibacterial activity. Sci China Chem, 2022, 65, https://doi.org/10.1007/s11426-022-1348-9

通讯作者简介：

李莉莉，国家纳米科学中心研究员。2012年博士毕业于北京化工大学，2012-2015年在国家纳米科学中心从事博士后科研工作（合作导师：王浩研究员），2015-2018年留任纳米中心为助理研究员/副研究员/研究员。主要研究方向为多肽/糖肽自组装纳米材料及可生物激活纳米组装技术（BIVA技术）在细菌感染、肿瘤治疗和生物成像方面的应用。近年来，共发表文章50余篇，H-index为27；申请国内发明专利12项，授权6项。个人主页：https://publons.com/researcher/3076508/li-li-li/

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