中山大学帅心涛/王志勇研究团队：响应性纳米体系实现针对难渗透和免疫抑制胰腺癌的高效药物递送和免疫治疗

中山大学帅心涛教授团队针对胰腺癌难渗透和强免疫抑制的特殊病理特征，设计了一类肿瘤原位反应的纳米体系，巧妙利用一氧化氮（NO）重塑肿瘤血管以此提高药物递送效率，并结合纳米酶催化级联反应产生强细胞毒性自由基来杀伤肿瘤细胞。

胰腺癌肿瘤微环境（TME）中致密细胞外基质压迫血管，减少血流灌注，导致瘤内间质液压力升高，致使传统纳米药物无法突破微环境屏障，难以渗透到实体瘤内部，极大地降低了瘤内药物浓度；另一方面，胰腺癌特殊肿瘤微环境限制了T细胞和NK细胞等效应细胞的瘤内浸润。为此，重塑肿瘤血管和免疫微环境是提高胰腺癌治疗效果的有效策略。

最近，中山大学帅心涛教授和王志勇副教授针对胰腺癌难渗透和强免疫抑制的病理特征，设计并合成了一种TME响应性纳米体系PPASND，实现了高效药物递送和免疫治疗（图1）。该纳米体系实现了NO供体和超顺磁氧化铁纳米晶体（SPIONs）的协同负载，并在肿瘤微酸环境刺激下，释放NO扩张肿瘤血管，进而提高药物递送效率；同时SPIONs催化微环境中过氧化氢，产生大量ROS，进一步与NO发生级联反应，形成高细胞毒性的活性氧-氮分子（RONS），造成对肿瘤细胞的高效杀伤。这种协同治疗策略可以将免疫学“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，实现高效治疗。

图1  刺激响应性纳米体系PPASND重塑肿瘤微环境和级联催化治疗原理示意图

研究人员首先合成了pH敏感的两亲性肽类嵌段聚合物，经自组装构建以SPIONs和NO供体为疏水内核、PEG为外层的纳米体系PPASND（图2a,b）；该体系在微酸条件下实现药物释放（图2c,d）。当纳米体系处于H₂O₂环境中，能够发挥SPION纳米酶催化效应产生大量ROS，并与释放的NO分子发生级联反应（图2e-h）。另外PPASND还可有效实现磁共振T₂显像（图2i）。

图2  纳米药物PPASND在不同pH条件下的（a）TME图像、（b）水合粒径、（c）表面电位和（d）药物释放曲线；（e）纳米药物催化H₂O₂产生ROS后氧化TMB的紫外-可见吸收光谱；（f）催化反应动力学计算；（g）ESR检测ROS种类；（h）产生NO总量；（i）PPASND的T₂弛豫率（r₂）

而后，研究人员通过活体成像发现负载了NO供体的PPASND纳米体系能够有效地在实体瘤部位聚集（图3a-d），而无NO供体的对照组PPAS则主要聚集在肝脏（图e-h）。为了探究纳米药物在胰腺肿瘤的聚集原理，作者进一步利用活体共聚焦实时检测药物渗透过程，发现PPASND体系能够扩张胰腺肿瘤血管（图3i），并有效地渗透到肿瘤内部（图3j）。

图3（a-d）PPASND在皮下荷瘤动物的分布；（e-h）PPAS在皮下荷瘤动物的分布；（i）实时活体共聚焦观察肿瘤血管；（j）可视化纳米药物在肿瘤部位的渗透情况

研究人员建立胰腺癌原位肿瘤模型，实施药物治疗（图4a）；发现PPASND纳米药物能够有效杀伤肿瘤细胞、抑制原位胰腺肿瘤的生长（图4b,c,f）。同时发现PPASND可在原位肿瘤部位高效聚集（图4d,e），并通过免疫荧光检测到纳米药物从血管渗透到肿瘤内部（图4g）。

图4 （a）原位胰腺癌模型的建立及治疗方案示意图；（b）治疗结束后离体的胰腺癌照片及肿瘤质量统计；（c）组织病理学分析不同治疗组肿瘤的病理特征；（d,e）近红外二区成像追踪纳米药物的分布；（f）肿瘤组织GPX4及Caspase-3蛋白的表达；（g）胰腺肿瘤的免疫荧光成像

综上，作者针对胰腺癌TME设计并合成了具有肿瘤微环境响应性能的诊疗一体化纳米药物体系，并利用病理特征实施高效催化治疗，有效抑制肿瘤生长。该工作为胰腺癌的诊断和治疗提供了新策略。论文第一作者为中山大学博士研究生陈耿佳，通讯作者为中山大学王志勇副教授和帅心涛教授。

详见: Gengjia Chen, Yujun Cai, Bo Li, Minzhao Lin, Xiaobin Wang, Zhiyong Wang*, Xintao Shuai*. Theranostic nanosystem mediating cascade catalytic reactions for effective immunotherapy of highly immunosuppressive and poorly penetrable pancreatic tumor. Sci. China Chem., 2022, doi: 10.1007/s11426-022-1262-x

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通讯作者简介

帅心涛 中山大学附属第三医院教授，中山大学材料科学与工程学院双聘教授。近年来主持国家自然科学基金委杰出青年基金项目及重点项目、科技部863计划项目及973计划课题、广州市重点领域研发计划项目等。多年来围绕靶向药物输送及分子影像探针开展研究，发表SCI收录研究论文200余篇，获授权国家发明专利20余件。担任中国生物材料学会理事，并担任国际学术期刊Biomaterials Science的顾问编委。

王志勇 中山大学材料科学与工程学院百人计划副教授，博士生导师。主要从事磁共振造影剂、纳米酶、基因药物可视化递送载体制备与应用，开展疾病诊疗一体化的研究工作；部分成果已被收录在美国国立卫生研究院分子影像探针数据库中。主持和承担包括863项目子课题、面上项目在内的多项科学基金。已在Science China Chemistry、Biomaterials、Advanced Science等杂志发表论文30余篇，授权7项国内发明专利。现担任广东省精准医学应用学会分子影像分会常务委员。