上海交大朱晨教授课题组：亚磺酰亚胺参与的自由基非活化C(sp3)-H键的γ-杂芳基化反应

上海交大朱晨课题组报道了在无光敏剂条件下，利用亚磺酰亚胺作为导向基团，依次通过1,5-氢原子转移(HAT)、1,4-官能团迁移、脱硫和Minisci反应过程，实现非活化C(sp³)-H键的γ-杂芳基化反应。该方法具有反应条件温和、操作简单、选择性高等优点，并为HAT诱导的C(sp³)-H键的官能化提供了新的反应模式。

自由基介导的氢原子转移策略提供了一种有效和直接的C(sp³)-H键官能化手段。在以前的报道中，如开创性的Hofmann-Löffler-Freytag (HLF)反应和Barton反应以及其他的HAT反应，氮、氧和乙烯基自由基经常用于攫取氢原子，并且HAT过程大多发生在δ碳上。亚磺酰亚胺长期以来一直应用于有机合成，是有机化学工作者们的研究热点之一。然而，只有几篇利用亚磺酰亚胺作为HAT试剂实现C(sp³)-H键官能化的报道。例如，2017年，Bolm课题组利用HLF环化反应来合成异噻唑-1-氧化物衍生物。随后，他们又通过含亚磺酰亚胺的高价碘试剂实现了苄基C-H键的分子间胺化反应。这两种方法都局限于具有相对较低的键解离能(BDE)的苄位碳氢键的转化。本研究中，朱晨课题组利用N-SCN亚磺酰亚胺为HAT试剂，实现了非活化C(sp³)-H键的γ-杂芳基化反应。与传统方法相比，为第二次官能化提供了机会，并为亚磺酰亚胺的研究提供了更广阔的化学空间(图1)。     

图1. 1,5-HAT介导的自由基C(sp³)-H键官能化

作者通过对反应条件进行筛选，发现在没有光敏剂条件下，使用427nm Kessil light (KL)可以得到目标产物。当用390 nm或456 nm KL时，产率会降低，因为较高能量的光会加速1a的分解，导致不希望的竞争途径，而较低能量的光不能有效地触发N-SCN键的均裂。对照实验表明，光和碱对反应都是必不可少的。碱的使用是为了消除反应中原位产生的硫氰酸(pK_a = 0.93)。在加热条件下进行反应并不能得到3a产物。最终确定的最佳反应条件是：N-SCN亚磺酰亚胺(2 equiv.)为底物，2-羟基喹喔啉(1 equiv.)为捕获试剂，KH₂PO₄ (2 equiv.)为碱，DMSO (0.05 M)为溶剂，在20 W 427 nm KL光照，氮气氛围和0℃下反应16 h能以78%收率得到产物(图2)。

a) Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with light for 16  h (5 cm distant from the light) under N₂ at 0 ℃. Yields of isolated products are given. b) Heated at 120 ℃ for 2 h.

图2. 条件筛选

在确定最佳反应条件后，作者首先对喹喔啉酮的普适性进行考察(图3)。该方法具有较好的官能团耐受性，能兼容烯基、炔基，三甲基硅基、羟基等敏感基团。无论喹喔啉酮上的取代基电性如何，如甲基和卤素，对反应的影响不大，都能以较好的收率获得反应产物。该方法也可用于从天然产物骨架(如布洛芬、香兰素)中提取的复方喹唑啉酮类化合物，以较好的收率生成目标产物。

Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2 (0.2 mmol) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with Kessil light (427 nm, 20 W) under N₂ at 0 ℃. Yields of isolated products are given.

图3. 喹喔啉酮的底物范围

作者同时也对亚磺酰亚胺的普适性进行考察(图4)。带有取代基的苯并噻唑以及其他杂芳基，如苯并噻吩基、苯并呋喃基等，在反应中也表现出良好的迁移能力。该反应策略也可以应用于中等及大型环烷烃中。带有硅醚或酯等官能团的底物对于该反应同样适用。

Reaction conditions: 1 (0.4 mmol), 2a or 2b (0.2 mmol) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with Kessil light (427 nm, 20 W) under N₂ at 0 ℃. Yields of isolated products are given. a) fac-Ir(ppy)₃ (3 mol%) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with blue LED strip (5 W) under N₂ at r.t.

图4. 喹喔啉酮的底物范围

将上述模板反应进行放大，也能获得66%的产物，体现了该反应策略的实用性(图5)。所得产物可以很方便地转化为其他有价值的分子。例如，三氯氧磷与喹啉酮部分反应生成2-氯喹啉，再与叠氮化钠进行[3+2]环化，得到含氮杂芳烃6。或者，2-氯喹啉部分与端炔发生Sonogashira偶联可以得到炔基化产物7。苯并噻唑基常被用作羰基的前体，可以将其转化为甲酰基。

图5. 放大反应和产物转化

接着，作者对反应机理进行深入研究(图6)。作者通过荧光猝灭实验将单电子转移机理排除(详见SI)。基于N-SCN亚磺酰亚胺1a分解和形成3a的开/关灯实验，结果表明这两个过程都依赖于光，产物生成速率与亚磺酰亚胺分解速率密切相关。N-SCN键的均裂可能是反应速率决定步骤。反应的量子产率(Φ = 0.11)符合光催化的途径，可以排除自由基链式反应机理。UV-vis实验表明，1a的反应溶液在410 nm以上具有微弱的吸收，说明1a可能被可见光激发。我们计算了1a的能级来进一步探究光激发模式，并揭示了427 nm光照射1a可以诱导S₀→T₁能级跃迁。自由基捕获实验证明了中间体的存在。两种中间体可以被TEMPO捕获，并通过HRMS检测到分子量，同时产物3a被完全抑制。

根据上述的机理实验，作者提出了一种可行的机理(图6)。从427 nm光源(67.0 kcal/mol)到亚磺酰亚胺(1a)的能量转移引发了不稳定的N-SCN键(BDE = 57.5 kcal/mol)的均裂，产生了一个硫氰自由基和一个亚磺酰亚胺自由基(I)。然后经过1,5-HAT过程，产生新的烷基自由基(II)。产生的自由基(II)通过分子内1,4-杂芳基迁移，再脱去一分子亚磺酰亚胺，产生新的中间体(IV)。烷基自由基(IV)被喹喔啉酮(2a)捕获，生成中间产物(V)，接着硫氰自由基攫取氢原子进行芳构化，获得最终产物(3a)。

图6. 机理研究

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 硕士研究生孙玉倩为文章的第一作者，朱晨教授为通讯作者。详见：Yuqian Sun, Xinxin Wu, Zhu Cao, Chen Zhu. Multipurpose sulfoximine-mediated radical γ-heteroarylation of unactivated C(sp³)-H bonds. Sci China Chem, 2023, 66, doi: 10.1007/s11426-023-1557-y.

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