上海有机所梅天胜课题组：电促铑催化碳氢键转化——芳基胺和二氢喹唑啉酮的发散合成

芳胺和杂环芳胺广泛存在于药物分子、天然产物以及有机功能材料中，如Abilify Maintena、Ibrance与Sprycel等天然产物或者具有生理活性的小分子中就具有芳胺的结构单元（图1a）。传统上合成芳胺的方法主要有Ullmann偶联反应，Buchwald-Hartwig偶联反应，Chan-Lam偶联反应等一些经典偶联反应。但这些反应需要预先对芳烃底物进行预官能团化，把底物转变成相应的卤代物等，导致反应步骤冗长，原子经济性差等问题。近年来，过渡金属催化芳烃的C-H活化/胺化反应为芳胺类化合物的合成提供了一条新途径，因其避免了芳烃底物的预官能团化，反应过程更加高效简洁。然而这些反应通常需要使用化学计量的银盐、铜盐等氧化剂，这不仅会给反应体系中添加许多不必要的副产物，给反应的后处理造成困难，影响原子经济性，同时化学氧化剂的引入也可能会对反应中的还原消除步骤造成影响，进而影响产物的生成（图1b）。

图1. 反应背景介绍

有机电合成利用清洁的电能驱动氧化还原反应，无需外加化学氧化剂或还原剂，同时其电流电位可以精准调控，在合成化学中具有巨大的应用潜力。最近十年，有机电合成，作为一种绿色、简便、高效的合成方法，受到了越来越多的化学家的关注。然而，通常依赖直接电解的传统有机电合成依然面临诸多亟待解决的难题，例如如何实现化学性质相近的碳氢键的选择性转化。梅天胜课题组一直致力于金属有机电化学合成研究，基于“电极调控金属价态−金属调控反应选择性”的研究理念，融合电化学和金属有机化学，发展了过渡金属作为分子电催化剂的间接电解策略。利用配体调控金属催化剂与电极之间的电子转移以及反应选择性，构建了电促金属催化碳氢键转化新体系。本文中，作者结合电化学阳极氧化与过渡金属催化，耦合阴极析氢，通过对电流的精准调控，分别实现了弱配位导向基导向的芳烃碳氢键的选择性胺化与胺化环化反应（图1c）。

首先，作者通过筛选确定了最佳的反应条件：以5 mol%的五甲基环戊二烯基铑[Cp*RhCl₂]₂作为催化剂，3.0当量六氟磷酸钾作为电解质，2.0当量特戊酸钾作为碱，MeOH为反应溶剂，60℃加热，电流为1.0 mA的条件下电解，成功实现了弱配位基团导向，铑催化的电化学胺化反应。在类似的条件下，将电流提高至2.0 mA，能够进一步实现胺化环化反应（表1）。

表1. 条件优化

a) Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), [Cp*RhCl₂]₂ (5 mol%), ligand (20 mol%), n-Bu₄NBF₄ (3.0 equiv), PhCO₂Na (2.0 equiv) and MeOH (0.05 M), in an undivided cell with two platinum electrodes (each 1.0 x 1.0 cm²), 80℃, 2.0 mA. b) The yield was determined by ¹H NMR using 1,4-dimethoxbenzene as an internal standard. c) 1a (0.1 mmol). d) Isolated yields are shown in parentheses. e) No [Cp*RhCl₂]₂ or no electricity.

确定反应的最佳条件后，作者对胺化反应底物普适性进行探究。如表2所示，该反应体系对卤素、甲氧基、保护的氨基、乙酰基、三氟甲基、砜基等官能团都有良好的兼容性。总的来说，当芳基底物邻位上带有取代基时，反应效果较好。能够以50%-82%的收率得到相应的胺化产物，胺化与胺化环化产物的比例从2:1到8:1不等。芳基底物邻位没有取代基时，反应效果较差，产率由55%到73%不等。可能是由于邻位取代基具有一定的位阻效应，能够促进反应的发生。除了吗啉之外，胺类上含有乙酰氧基、酯基、保护的氨基、羟基以及药物或天然产物衍生的六元环状仲胺均能很好地参与反应，以中等收率得到邻位胺化的产物。

随后作者对胺化环化反应的底物普适性进行了探究，总的来说，邻位带有取代基的芳基底物反应效果较好，能以中等及以上的收率得到环化的产物。间位带有取代基的底物需要将催化剂当量增加至10 mol%才能将收率提高至中等。反应中甲氧基、卤素、乙酰基、三氟甲基等官能团均能够很好地兼容（表2）。

表2. 反应底物拓展

a) Isolated yields are reported. Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2 (0.2 mmol), ligand (20 mol%), [Cp*RhCl₂]₂ (5 mol%), KPF₆ (3.0 equiv), KOPiv (2.0 equiv) and MeOH (0.05 M), in an undivided cell with two platinum electrodes (each 1.0 x 1.0 cm²), 60℃, 1.0 mA for C-H amination, and 2 mA for amination cyclization. The ratio of the amination product and the cyclic product was shown in parentheses. b) [Cp*RhCl₂]₂ (10 mol%). c) Room temperature.

最后，作者通过一系列实验对反应机理进行了初步探究，如图2所示。氘代实验结果初步证明了C−H键活化为可逆步骤（图2A）。平行KIE实验可获得k_H/k_D为1.7，表明C−H键活化步骤可能是反应的决速步骤（图2B）。相应的反应中间体，循环伏安法以及控制实验（图2E-2I）说明反应可能经历高价铑中间体（Rh^IV or Rh^V）。

图2. 反应机理探究

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。邢益康博士为文章第一作者，梅天胜研究员为通讯作者。详细内容见：Yi-Kang Xing, Zhen-Hua Wang, Ping Fang, Cong Ma, Tian-Sheng Mei. Divergent Synthesis of Aryl Amines and Dihydroquinazoli-nones via Electrochemistry-Enabled Rhodium-Catalyzed C-H Functionalization. Sci. China Chem., 2023, 66, doi.org/10.1007/s11426-023-1603-9。

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