同济大学徐涛教授课题组：镍催化的不对称还原交叉偶联制备手性烯丙基膦酸酯化合物

在众多的含膦化合物中，手性烯丙基有机膦化合物因具有多功能的不饱和键，且可进一步的转化，发挥着重要的作用。这类化合物的合成通常依赖于过渡金属催化二芳基氧化膦化合物的不对称烯丙基取代反应和氢膦化反应（图1a）。虽然镍催化的不对称交叉偶联是合成烯丙基立体碳中心化合物非常有效的方法，然而利用该策略得到手性含膦化合物的工作仍然十分有限。近期，东华大学的储玲玲教授课题组在这一领域实现了突破，他们利用巧妙的光镍双催化三组分不对称偶联的策略，分别实现了顺式和反式手性烯丙基膦化合物的合成（图1b）。

由于在光催化体系中会产生E/Z异构化问题，因此使用易得的乙烯基卤化物和α-溴膦酸酯在镍催化条件下实现不对称还原偶联，将更便于得到顺反选择性专一的手性含膦化合物。但是，在前期工作中，徐涛教授课题组使用芳基卤化合物和溴代炔烃偶联时发现，产生的高立体选择性产物的配体往往会导致在金属还原剂条件下的零价镍催化循环受到阻碍。更强还原能力的光镍体系又会引发顺反选择性控制的问题。因此，如何同时控制反应活性、E/Z选择性和立体选择性成为该工作面临的重要挑战。本文中，该课题组报道了另一种替代方案：通过合适的配体选择实现一价镍启动的催化循环，从而降低了对镍催化剂还原电位的要求，成功地实现了金属还原剂条件下，α-溴代膦酸酯和乙烯基溴化物的不对称还原交叉偶联反应，以高的反应产率、E/Z选择性和立体选择性获得了手性烯丙基膦酸酯产物（图1c）。

图1. 手性烯丙基膦化合物的合成

在条件筛选中，作者观察到使用富电子双咪唑手性配体L2时，给出低的收率，这可能与镍催化剂难以再生有关。相反，使用这类相对贫电子手性配体L3时，表现出高效的催化效果。通过控制变量法确定了最佳的反应条件：10 mol%的乙二醇二甲醚溴化镍、12 mol%的手性配体L3、2倍摩尔当量的锰粉和、1倍摩尔当量的α-溴代膦酸酯化合物1、2倍摩尔当量的烯基溴化物2、2倍摩尔当量的碳酸钠、0.05 M的乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺(v/v = 5/1)，室温反应12小时。在该条件下尝试0.2 mmol的标准反应，结果以82%的分离收率、E/Z＞20：1和91：9的er值得到目标产物3（图2）。

^aConditions: 1 (0.1 mmol), 2 (0.25 mmol), NiBr₂(DME) (10 mol%), ligand (12 mol%), base (2 equiv), reductant (2 equiv), DME/DMA (2 mL, v/v = 5:1), room temperature, 12 h. The GC yields with ⁿtetradecane as an internal standard were given. The er values were determined by HPLC. E/Z ratios were determined by GC analysis of crude products. ^b30W blue LED. ^cIr[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆ (1 mol%) as photocatalyst. ^dRu(bpy)₃Cl₂•6H₂O (1 mol%) as photocatalyst.^e4CzIPN (1 mol%) as photocatalyst. ^f2 (0.2 mmol) was used. ^g82% isolated yield was given on 0.2 mmol scale. ^hWithout nickel catalyst. TDAE: Tetrakis(dimethylamino)ethylene. HEH: Hantzsch esters.

图2. 反应条件的筛选

在最佳反应条件下，作者优先考察了烯基溴底物的适用范围（图3）。结果表明，该反应体系适用于芳环上不同位置取代的供、吸电子基团烯烃底物，杂环、二取代芳基烯烃、1,1-二取代烯烃和共轭二烯也是较好的偶联试剂，此外，三取代、烷基和复杂结构烯烃也可以顺利得到目标产物，给出优异的E/Z选择性，高的收率和立体控制。

^aReaction conditions: bromophosphonate (0.4 mmol), vinyl bromides (0.2 mmol), NiBr₂(DME) (10 mol%), L3 (12 mol%), Mn (2 equiv), Na₂CO₃ (2 equiv), DME/DMA (4 mL, v/v = 5:1), room temperature, 12 h. Isolated yields were given. The er values were determined by HPLC. E/Z ratios were determined by ¹H and ³¹P NMR analysis of crude products. ^bThe corresponding vinyl iodide was used.

图3. 烯基卤化物底物拓展

紧接着，作者对各种类型的α-溴代膦酸酯底物进行了拓展（图4）。结果显示，除了烷基取代的底物外，许多官能团，包括烷基氯、硫醚、酯、酰胺、呋喃和受保护的醇都可以兼容。但二乙基和二异丁基的膦酸酯对映选择性会有所损失。

^aReaction conditions: bromophosphonate (0.4 mmol), vinyl bromides (0.2 mmol), NiBr₂(DME) (10 mol%), L3 (12 mol%), Mn (2 equiv), Na₂CO₃ (2 equiv), DME/DMA (4 mL, v/v = 5:1), room temperature, 12 h. Isolated yields were given. The er values were determined by HPLC. E/Z ratios were determined by ¹H and ³¹P NMR analysis of crude products.

图4. α-溴代膦酸酯底物拓展

为了验证该方法的实用性，作者进行了放大实验，以1 mmol规模制备了手性烯丙基膦化合物3，另外，作者还将得到的该化合物进行了衍生化反应，以展示该反应良好的应用价值（图 5）。

图5. 反应的实用性考察

之后，作者对反应机理进行了研究，通过自由基抑制实验和自由基钟实验表明该反应经历了自由基途径。当使用化学计量的Ni(cod)₂/L3进行反应时，没有检测到任何产物，随后，当使用当量的[(dtbpy)NiCl]₂，可以检测到28% GC收率的交叉偶联产物，这证实了该反应很可能是由一价镍物种启动的（图6）。

图6. 机理研究

最后，作者提出了可能的催化循环，首先，锰可以将二价镍物种VI还原到一价镍物种I，然后，与烯基卤化物进行氧化加成，形成烯基三价镍物种II，该物种可以再次被还原，形成另一个二价镍物种III，随后，捕获烷基自由基，形成三价镍物种V，之后，经过还原消除得到目标产物和镍物种I，后者还原α-溴代膦酸酯，产生烷基自由基并再生二价镍物种VI，从而结束催化循环。总之，在镍催化的不对称还原交叉偶联反应中，解决还原过程中低价镍催化剂的再生问题是关键挑战之一，该反应体系不同于以往光镍双催化体系提供强大还原能力的研究，作者通过使用相对贫电子的配体，可能是控制这种镍(I)引发催化循环的主要原因，并进一步使得还原剂锰促进该反应的高效转化（图7）。

图7. 可能的催化循环

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生王贺盼为文章的第一作者，徐涛教授为通讯作者。详细内容见：Hepan Wang, Xinxuan Li, Tao Xu. Synthesis of Chiral Allylic Phosphonates via Asymmetric Reduc-tive Cross-Coupling of α-Bromophosphonates and Vinyl Bromides. Sci. China. Chem., 2023, doi: 10.1007/s11426-023-1726-1.

更多关于同济大学徐涛课题组的信息，请查阅其课题组主页：https://taoxu.tongji.edu.cn.

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