3个人，370万，就够做临床前试验吗？| 美柏访谈
前言
据统计，获得候选化合物后，新药的临床前研究一般需要5000万美元，而临床一期研究又至少需要1亿美元。在制药界专注天然产物研发30年的克雷格·迪昂（Craig Dionne）博士却表示，3个人，370万足矣！他敢于挑战我们熟悉的“十年十个亿” 的发展模式并非信口雌黄，毕竟他的上一家公司除了他以外只有一个员工，仅用了2000万美元就在6年时间内，完成了从临床前研究到临床IIa的全部过程…… 这一次，他的目标是一种来自水田七的抗肿瘤天然产物。
克雷格·迪昂（Craig Dionne）博士
1
水田七巧治脑肿瘤：Nature子刊给予关注
据估计，大约三分之二的药物都源于自然的馈赠，然而其中大部分源自微生物，真正源于植物的药物并不多。除了屠呦呦提取的青蒿素外，另一个重量级药物就是源于红豆杉的紫杉醇。
紫杉醇对乳腺癌有显著的治疗效果，但有两个缺陷：
1)目前已经发现多种肿瘤耐药机制；
2)不能透过血脑屏障。
水田七（S.plantaginea）是一种生长于湖广地区的薯蓣科植物，该科植物多含薯蓣皂苷等甾体化合物，是糖皮质类激素的基本合成原料，部分天然甾体也具有类激素性质。上世纪80年代，上海药物所和复旦大学的科学家从中发现了一种叫Taccalonolide A的物质（下文简称Tacca A）。
盛开的水田七
（图像来源：http://tropicalflowers.la.coocan.jp）
2003年，美国科学家发现Tacca A有与紫杉醇类似的抑制微管效果，而且能克服P-糖蛋白药物外排泵（P-GP）这一常见肿瘤耐药机制，还能透过血脑屏障。15%的乳腺癌患者会发生脑转移（仅美国每年就新增3万例脑转移患者），目前尚无有效的治疗手段，因此Tacca A临床意义重大。
Tacca A的环氧化衍生物Tacca AF、AJ因为药效出众，引起了学术界的强烈兴趣，大量研究发表在顶尖期刊上。今年初，四川大学杨金亮课题组对Tacca AJ的机制研究更是发表在Nature Communication上，阐释了其通过环氧键与微管蛋白共价结合，从而避免被P-GP外排的机制（进而也解释了为何Tacca A能透过血脑屏障，因为P-GP是血脑屏障主要的外排机制）。此外目前在细胞与动物试验中均没有发现能耐受Tacca AF的乳腺癌细胞系。
川大杨金亮课题组对Tacca AJ与微管蛋白结合模式的研究登上Nature子刊（2017）
目前，Tacca AJ、 Tacca AF等140多种Tacca A衍生物的专利已经被独家授权于一家公司：迪昂博士于今年五月刚成立的Terrona。
Tacca A与Tacca AF
（Terrona路演材料）
2
天才业界科学家：科研何必钟鸣鼎食
1984年，迪昂博士从德州大学奥斯汀分校毕业，前往哈佛从事细胞信号通路的博士后研究。但是他发现他并不喜欢以发表文章为目的的科研，更想将科学直接应用于新药开发，于是他选择了一条在当时比较罕见的道路：进入业界。
1988年他加入了后来成为赛诺菲一部分的Rorer公司。进入业界后的他仿佛如鱼得水，6个月内就从一线科学家晋升为项目领队，2年内还发表了11篇文章。
“我还不用申请基金”，他不无得意地补充道。
1992年时，他在业内已经小有名气。当时有一家新成立的公司Cephalon在从事神经元生长的研究；那时人们仅知道生长因子能保护神经元，而Cephalon获得了一种具有类似作用的天然产物，因此迪昂博士“被科学吸引”加入了Cephalon，在那里领导一个信号通路科研小组，这也是他第一次接触天然产物研究。
信号通路本属于癌症研究范畴，迪昂博士敏锐地发现Cephalon的技术也可以用于癌症研究。虽然Cephalon本想仅专注于神经研究，但还是被迪昂博士说服了。结果他们的癌症研究为Cephalon吸引到那三年来最大一笔赞助。之后，迪昂博士陆续又为Cephalon找到了4-5家癌症研究赞助商，他也在4年内就成为了Cephalon的副总裁，主管全部的生物学研究。
（笔者认识的一位毕业于哈佛大学有机合成大牛Evans教授门下的博士，在默克工艺部门一线干了5年才升到管理岗位）
谈到自己加入后公司的发展，迪昂博士喜忧参半。在他领导下Cephalon发展迅速，员工数从刚开始的90人增加到2003年的3500人。然而同时，Cephalon从一家朝气蓬勃的创业公司变成了“一个庞大、臃肿，又骄傲自大的公司”，大家出差时“住高级酒店，坐头等舱”，迪昂博士主管的科研团队每年仅工资福利支出就高达1000万美元。
公司开发了不少新药，也都通过了FDA的药品临床试验申报（IND），可以开始临床试验，但往往被束之高阁。迪昂博士解释说：“（上市公司）必须挣钱，每个季度都要盈利，而不花钱就是挣钱的办法。”
此时，迪昂博士注意到一种可以用于治疗肝癌的天然产物Thaspigargin很有前景，他向公司介绍了这个项目，结果他得到了“整整三页的理由”说为什么不能做。
“我们能找到很多拒绝的理由，”迪昂博士说，“却找不到一次尝试的动力。”
他厌倦了大公司的官僚主义，于是在2003年出走并创立了GenSpera。
在GenSpera，他将自己的商业理念付诸实践：
“（在大公司）人们忘了钱是投资者的，我认为我们要尊重这些钱，尊重投资者。”
在6年内，他与仅有的另一位员工一起完成了Thaspigargin的全部临床前研究，并在二期临床a阶段试验中取得了不错的成果 “我们的药物在25-30%的患者身上有显著疗效，但在其他患者身上没什么效果”。这种类型的研究结果在抗癌新药上是很常见的，现在人们也渐渐意识到早期基因筛选对癌症分型治疗的重要性。因此GenSpera需要再进行二期临床b阶段研究以找出这些有敏感基因的患者。
迪昂博士对资本嗅觉灵敏，即使是在2008年次贷危机后的市场低迷时期都为GenSpera持续找到投资。但这次公司需要2000-2500万美元，需要机构投资者。具有冒险与科研探索精神的迪昂博士认为他的任务已经完成了，于是他离开了GenSpera，将公司交给更适应与机构投资者打交道的团队。
时任GenSpera CEO的迪昂博士
此时迪昂博士有几种选择，他可以自己成为投资者，也可以成为高级顾问——这也是很多退休CEO的选择。迪昂博士开了个玩笑：“你听说过那句话吧：‘如果你自己能做到，你就自己做；如果你自己做不到，那就帮人咨询’。”迪昂博士之前虽然也帮助过很多CEO，但他认为一个事业只有真正属于自己时，才会投入最大的关注、愿景与动力，进而最终成就这个事业。于是他决定继续创业，在考虑了上百个项目后，最终选定了开发Tacca A，建立了Terrona。
“上帝让我来到世间，这就是我应该做的。”
3
精益药物开发模式：专注一个项目，成本仅为业界7%
在Terrona，迪昂博士继续实践他的精益创业理念。目前公司只有3人：迪昂博士亲任CEO，最近准备从家里搬到一个真正的办公室去（一人间）；CMO 里彻森博士平时住在墨西哥，两人一年见两次（他就是之前GenSpera唯二员工中的另一位）；COO 梅赫塔博士住得倒是不远，但平时还要当医生。迪昂博士对现状很满意，并不打算增加人手，他反复强调节约雇员就能大幅削减研发经费。
“当你有很多雇员时，”他说，“每分每秒都在花钱。”
仅有寥寥数人，Terrona和GenSpera如何能完成大量的实验呢？原来他们主要依靠外部合作者。这样各种研究一个不会少，却能大幅减少花销，还能找到最有动力的优秀人才。比如在GenSpera时，新药临床试验申报的预算本是20万美元，但迪昂博士仅用了1万美元（再加一些股权）就找到了一位为MD Anderson（美国著名癌症研究机构）做了16次申报的专家，“我们只在关键的地方花钱”，因此虽然业界临床前研究一般需要5000万美元，而临床一期研究又至少需要一亿美元，但Terrona每阶段仅需要370万美元就足够。
Paul等人（2010）统计的药物开发各阶段预算量，但真的需要这么多钱嘛？
迪昂博士进而谈到，虽然依靠研发合同外包服务机构（CRO）在大药企里也是常见的，但大药企先有自己的研发主管、毒理主管……这些主管再把工作外包出去。
“他们用了10个人去把工作外派，” 他笑称，“实际上1个人就够了。”
迪昂博士计划利用在GenSpera的经验，加快开发速度，在2年内完成临床前试验，再用2年完成临床一期与临床二期a阶段试验。如果数据好，公司就可以被收购了；如果数据一般，依然可以转让专利达成一笔交易。
也许有人会说，这似乎是一个项目而不是一个公司，迪昂博士对此有自己不同的看法：“我当然可以建一个（传统意义上的）公司，只要投资者给钱，然后我就能用这个公司去发展一个项目了”。追求公司的兴盛，而非项目的成功，在迪昂博士看来是本末倒置的行为。
除了理念上的创新，迪昂博士的经验也非常重要，“事实上，370万都有富余，”迪昂博士说，“我在GenSpera的经验让我知道每处到底该花多少钱。”
迪昂博士说到他在GenSpera的经验是：设定一个完善的路线图，仅在数据支持时才做新的试验。比如当时曾有人建议做一些制剂研究，迪昂博士拒绝了，因为“等我们拿到人体数据时，这些都很容易赶上”。
而且迪昂博士这次将会更早地采用一种天然产物开发新技术：从细胞悬浮液中提取天然产物。
此前Terrona获得的Tacca A都来自一种与水田七同科的景观植物蝙蝠花。但他们计划与Phyton Biotech合作，Phyton Biotech利用细胞悬浮液技术每年生产接近一吨的紫杉醇，BMS 95%以上的紫杉醇都由他们提供（紫杉醇刚获批时原料供不应求，云南大量发生红豆杉被剥树皮致死的事件）。他在GenSpera后悔的就是没能早点与Phyton Biotech合作，为此还在西班牙开设了一个农场来栽培含Thaspigargin的植物。
Phyton Biotech的技术使红豆杉免于剥皮之刑
（图片来源：http://www.buyextracts.com/taxol）
Terrona将外包生产模式发挥到极致，仅专注于Tacca A衍生物的开发，削除了传统药企架床叠屋的臃肿成本，避免了多个项目间拆东墙补西墙的资金挪用（“三个项目不比一个项目好”）。加之Tacca A目前已经明确的作用机理与迪昂博士丰富的经验，“To be or not to be”的问题在几年内应该是可见分晓的。
当然，迪昂博士也承认现在的浪潮是免疫疗法与蛋白药物。但在制药界身经百战，看惯潮起潮落的迪昂博士回忆起90年代激酶抑制剂以及后续抗体偶联药物（ADC）的热潮，他表示这种事很正常，并指出逐浪的是风投而非大药企。一旦Terrona拿到临床数据，大药企依然会非常感兴趣，只是那时风投就失去机会了。
他特别欢迎中国投资者，因为中国有天然药物开发的传统，理解天然药物的哲学与逻辑，“而我们能提供高附加值、高科技、有专利保护的产品”。迪昂博士在GenSpera时就与多家中国药企接触过，他认为早期临床试验涵盖中国是非常重要的，这样中国的患者就能及时获得世界上最先进的药物。目前也已有多家中国药企与Terrona进行了接洽。
造化钟神秀，“自然创造了许多神奇的分子，具有人们想不到的性质，”迪昂博士总结道，“而我们正是开发这些天然产物的专家！”
参考文献：
Steven M. Paul et.al., How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge, Nature Drug Discovery, 2010, Vol:9(203).
陈仲良，王保德，陈民勤，箭根薯属(Tacca) 苦味成分的研究，化学学报，1988, 46, 1201-1206。
Tina L. Tinley et.al, Taccalonolides E and A: Plant-derived Steroids with Microtubulestabilizing Activity, Cancer Research, 2003, 63: 3211-3220.
Yuxi Wang et.al., Mechanism of microtubule stabilization by taccalonolide AJ, Nature Communications, 2017, 8:15787.
Terrona路演材料
本期访谈员：钱鹏展
毕业于北京大学药学院，曾在加州大学从事化学研究，现在伦敦大学学习经济学，担任美柏医健访谈员。研究兴趣为平台战略、企业创新与药学史。
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