噬菌体：干掉细菌，你就是大救驾
► 噬菌体侵染大肠杆菌，图片来自ehp.niehs.nih.gov
撰文 | 张洪涛（宾夕法尼亚大学医学院研究副教授）
责编 | 叶水送
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最近，美国发生了点事儿，然后在微信上吆喝了一下，10万+的微信网民都知道了。事情是这样，说的是有人去埃及金字塔玩了一趟，结果不幸感染了一个超级细菌，没有任何抗生素能抗得住。病人从埃及送到德国的医院，再飞回美国的医院，基本听到的都是“节哀顺变”的各种语言表达。
这个美国人是不幸的，在金字塔遭受了这么一个古老埃及的“诅咒”，但他又是有幸的，因为太太是个科学家，是美国加州大学圣迭戈分校全球健康研究所所长兼传染病流行病专家。这个科学家太太动用了做科学的小伙伴，还说服了美国食品药品监督管理局（FDA），试用了一种噬菌体疗法，结果就是：治好了！
那是美国发生的事儿。其实中国在大约60年前也发生了一个噬菌体治疗抗药性细菌的事儿，而且惊动了高层领导。
事情发生在1958年。那个时候，中国人还没有富得满世界乱跑、败家、购物。全中国在那时忙着大跃进、大炼钢铁。这个病人是一个炼钢工人，应该还是劳动模范，有可能是安全防范措施没有做好，总之是炼钢的时候出了事故，被1300度高温的钢水烧伤了。
工人的名字叫邱财康，烧伤面积达89.3%，另外同时烧伤的还有两人，其中一个叫刘四小的烧伤面积达94%，第三人没那么严重，只有20%。当时国际上对烧伤的治疗效果是这样的：烧伤面积达50%，死亡率为85%；如果烧伤面积达70%以上，基本没有救活的可能性。
邱财康伤处绝大部分是深II度烧伤，但是也有22%是III度烧伤，也就是表皮下面的真皮层也被烧伤了。刘四小因为伤势太严重，11天后死亡了。
当时的医生们也觉得没什么希望了，但是那是一个神奇的年代，事故惊动高层，上头有指示：要救活。
病人送进上海广慈医院（现瑞金医院）。对于严重烧的病人来说，有两重鬼门关：休克、细菌感染。过了这两关，才能考虑后面的植皮修复。因为医院的及时抢救，邱财康先过了第一个鬼门关，但是出现了绿脓杆菌败血症，在使用抗生素多粘菌素治疗后，细菌出现了耐药性，尤其是在右腿的感染比较严重，如果不能尽快控制住就要截肢了。
多粘菌素是对革兰氏阴性细菌的广谱杀菌抗生素，其原理是与细胞膜粘附，改变细胞膜的结构使之通透性变强，细胞因吸收周围环境过多的水分膨胀而死。说得简单一点，多粘菌素干的就是在细菌身上打孔的活，然后给细菌灌水，细菌就崩溃了。
但多粘菌素容易对肾脏造成毒性，一般只是在迫不得已的情况下才会使用。在对邱财康的治疗中，由于医院的高强度护理，多粘菌素治疗中没有出现肾毒性。
一般来说，如果细菌出现了抗药性，那可能是因为有基因突变，造成细菌的表面结构改变，多粘菌素的打孔工作不好开展，无法灌水。突变可能是细菌在伤口处繁殖的过程中产生的，也可能是本来感染的细菌就有带抗性，因为对药物敏感的细菌被杀死，这些有抗性的细菌趁机大量繁殖，从一小撮变成了大多数。
最近有研究发现，对多粘菌素的抗性基因，也可以存储在细菌里的质粒上。细菌里一般的基因都是在染色体这个比较稳定的结构上，而质粒是一个比较小的结构，灵活性比较大，细菌一言不合就可以把质粒扔出体外，如果正好砸到一个本来没有抗药性的细菌身上，那个被砸中的细菌吞入质粒后，就意外获得了抗药性。
本来细菌的这种“抛绣球”概率也不是很大，但因为在中国等一些国家，多粘菌素被大量用于畜牧业，作为饲料添加剂。全世界兽用多粘菌素前十大生产厂商，有八家都在中国。由于多粘菌素的滥用，15 －21% 的猪肉和鸡肉中都能检测到带有细菌的抗药性基因，而这样的抗药性基因在2013年之前很少发现，说明现在这抗药性越来越严重。所以借此机会要呼吁一下：慎用抗生素，如果抗药性细菌扩散了必定要闹出人命。
多粘菌素可以说是对细菌革兰氏阴性细菌的最后一道防线。在60年前，邱财康在发生对多粘菌素耐药性之后，截肢几乎就是保命的唯一选项，如果不能迅速处理，病人有性命之忧。
乱世出英雄！在抗生素无能为力的时候，大英雄噬菌体踩着七彩祥云来救驾了！
给邱财康会诊的专家中有一个细菌专家——余㵑教授（编者注：上海免疫学研究所首任所长），是中国的第一个细菌学博士。邱财康能闯过第二个鬼门关，余㵑教授贡献巨大，成功案例可载入教科书。多亏余㵑教授而不是截肢专家，所以截肢不是他的选项，邱财康才能够有可能带着完整的腿闯过鬼门关。余教授其实当时也不是有备而来，根本没有一个现成的解决方案，但他是一个靠谱的科学家，有学生、有文献，发动学生查文献，才制定了用噬菌体来治疗的方案。
噬菌体，一看这中文名字就知道是干什么用的：吃细菌的东西。任何过多的名词解释，都是在有意无意地赚稿费，或者浪费笔墨。这就是中文的强大。
很多科普文章都会把噬菌体解释成一种病毒。确实，从分类学上，噬菌体就是病毒的一种，但是噬菌体绝对不是平时说的病毒。一般的病毒不能感染细菌，而噬菌体也不会直接感染人或者动物的细胞。
如果直接把噬菌体说成是病毒，严格来说没有错，但是有意无意之中犯了一个偷换概念的错误，就是把分类学上的病毒偷换成了一般意义上的病毒。噬菌体和病毒的差距不小，比人和动物的差距还要大。
首先我们还是来讲讲噬菌体怎么发现的。
► 弗雷德里克·特温特和费利克斯·德赫雷尔
1915年，英国细菌学家弗雷德里克·特温特（Frederick W. Twort）首先发现了这世界上存在着一种微生物，可以感染和杀死细菌 。 1917年，法国微生物学家费利克斯·德赫雷尔（Félix d'Herelle）宣布分离出来了噬菌体，虽然没有看到这噬菌体长什么样，但是德赫雷尔证明这种微生物比细菌小，可以感染细菌，同时能释放出更多的微生物出来。
这些微生物虽然看不见，但是长在培养皿上的细菌斑却看得见，如果细菌被感染，菌斑就会变透明，于是德赫雷尔就命名这微生物为噬菌体。德赫雷尔培养的这些细菌斑，来自人的粪便。当时是一战时期，法军士兵中爆发痢疾，但是有的士兵症状很严重，导致死亡；有的却很轻微，拉个几次肚子就没事了。德赫雷尔本来是想研究是否不同的细菌导致了不同症状，结果发现症状轻微的士兵粪便里有噬菌体。当年的德赫雷尔，绝对是转化医学的典范，在1919年，德赫雷尔用粪便提取的噬菌体治疗好了四个痢疾患者。
所以余㵑教授的灵感就来自德赫雷尔对痢疾的治疗，而发动起来的同学，不只是读文献，也到市郊去掏粪坑、找污水，再从中分离、培养出合适的噬菌体，再把这些噬菌体的培养液装到特制的袋子里，浸泡邱财康被感染的大腿，终于消灭了伤口上的绿脓杆菌。
细菌是寄生在人体里的微生物，而噬菌体却是寄生在细菌里的微生物。如果说敌人的敌人就是我们的朋友，那噬菌体应该就是天生为人类解决细菌问题的。
噬菌体一般有个大大的头，这个头的外壳是蛋白组装的，里面有遗传物质DNA。噬菌体还有一条尾巴和几只触角，靠触角先吸附在细菌上，再用尾巴在细菌的壁膜打个洞，然后DNA通过尾巴注入细菌。进入细菌的噬菌体DNA利用细菌的资源组装下一代噬菌体，等资源利用得差不多了就把细菌搞破裂，把下一代的噬菌体释放出去，寻找下一个冤大头细菌。下面这个图就是噬菌体的一个生活周期，简单一点表达，就是一个噬菌体钻进去，一群噬菌体放出来；一个细菌倒下去，成百上千的细菌接着遭殃。在人体里猖狂得不可一世的细菌，在噬菌体面前就是一个任之饕餮的倒霉蛋。
► 典型的噬菌体特征
► 噬菌体结构及感染细菌的过程
也有一些溶源性的噬菌体，进入细菌的噬菌体DNA会整合到细菌的染色体里，潜伏起来等待合适的时候再行动，也相当是给细菌“转基因”。对于急性感染的治疗，溶源性的噬菌体肯定不合适，选用的都是裂解性的噬菌体。
噬菌体疗法自1919年在人体里成功治疗病人，到现在快100年了，即便从邱财康的治疗算起也快过了一个花甲之年，为什么在号称高科技的美国用个噬菌体来治疗还得先惊动FDA?
噬菌体虽然对付细菌很强大，但是却不好伺候，必须要靠细菌才能养起来，没法化学合成。作为药物，质量控制是一道门槛，得要保证噬菌体的活性，又得尽量去除来自细菌的污染物质，这一直是个鱼和熊掌的问题。
噬菌体还有一个缺点，就是挑食，对细菌挑三拣四，不对口的细菌还不吃。由于在细菌感染时会有多种细菌并发，要对应找到匹配的噬菌体也是不太容易的事。在1919年德赫雷尔几个成功的噬菌体治疗之后，噬菌体疗法也在风口上飘了十几年，但是在1928年，亚历山大·弗莱明爵士发现了青霉素，尤其是后来半合成、甚至是全化学合成的广谱抗生素迅速成为有效的控制细菌感染的药物手段，噬菌体疗法就彻底地失去了市场。
不只是噬菌体疗法几乎被人遗忘，因为各种抗生素太多，到了后来连制药公司都没了动力再开发新的抗生素。一直到最近几年，突然发现细菌的抗药性已经成了一个大问题，对新抗生素的开发，包括对噬菌体的研究又重新成为话题。
而且，时间改变一切，以前被认为是噬菌体的缺点，现在看来都不是什么事，甚至反而成为了优点。因为不需要作为一线的抗菌疗法，广谱杀菌就不再是一个必须的技能；因为抗药性产生的菌群，非常可能是来自比较单一的菌落，杀菌的专一性是更需要的。同时，因为噬菌体不会广谱杀菌，不用担心治疗后病人体内菌群会紊乱。
但需要再次说明的是，目前噬菌体疗法还不是一个正式的临床资料方案，仍然只属于临床研究的范畴，而且不是那种遍地开花的临床试验，所以在那个美国的故事里，搞科学的太太需要动用小伙伴，也需要FDA允许才能进行临床试验。
虽然噬菌体目前还没成为正式治疗疾病的药，但是一些使用噬菌体技术的产品已经被美国农业部（USDA）批准，用于治疗饲养的动物以及处理被细菌污染的食物。噬菌体在生物科学研究中也有很多的应用，比如早期的基因测序，以及现在还在使用的噬菌体展示（phage display）技术。
噬菌体能做救驾的大英雄，但却没能给任何人赢来诺贝尔奖。
因为对噬菌体研究的重大贡献，德赫雷尔总共被提名诺贝尔奖28次，遗憾的是最终都没有正式获奖。得诺贝尔奖固然不错，但诺奖并不是只有它，科学才入得了流的通行证。至少，噬菌体也算一个能救命的发现。
► 邱财康的故事，图片来自《新民晚报》2014.3.19截图
邱财康成功闯过了鬼门关后，又完成了植皮治疗，康复后还回到岗位工作若干年，活到了86岁，到2014年才去世。
画外音:
在50年代那个特殊的时期，这个成功的治疗案例被当作了一个政治成果来报道，呈现在主要报刊版面。但很多人听说了邱财康的故事，却不知道噬菌体在治疗中发挥的作用。
在当时的学术期刊上也有文章，文章的画风是这样的：
► 同一篇文章，同时在《中华医学杂志》、《科学通报》发表，似乎当年没有一稿多投的问题
在学术杂志发表的论文作者里，没有任何一个科学家和医生的名字，这在如今看起来简直是可笑的。不过，文章没有署名，还不是最坏的结局。作为中国的第一个细菌学博士，凭着对噬菌体治疗以及其他方面做出的贡献，余㵑教授后来在文革中被评为反动学术权威。史料上说余㵑教授在抗战胜利后冒着危险，替周恩来保存了三个重要的皮箱，但皮箱的主人在文革中都几乎不能自保，所以也不能过高期望能给余教授免去这些磨难。幸好，余教授挺过了文革，成为上海免疫学研究所的首任所长。
如果忽略了人的贡献，因为治疗邱财康的噬菌体来自粪坑、污水，那是否也可以说是粪坑、污水救了他？美国现在那个噬菌体治疗的报道，有英文标题翻译过来就是：“污水救了他”！可见，标题党也不是哪个时代的专利。剥离开科学后，一切会变得很荒谬。噬菌体一开始是从便便里细菌分离出来的，离开了科学，有人可能会推断出粪便也可以救人，然后就直接拿去给病人用。
科学不可能完全脱离政治，即便是今天，科研经费也得看政治家的脸色。科学让政治包养也许无法避免，怕的是政治把科学当作一个可以随意打扮的小姑娘。
张洪涛, 研究副教授，博士。1999年在美国宾夕法尼亚大学取得药理学博士学位，并于该校病理系完成博士后研究，自2007年起任职于宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究助理教授，2016年起任副教授。目前主要研究方向为癌症的靶向药物治疗、重组蛋白药物对癌症的靶向免疫治疗、以及巨噬细胞在免疫和肿瘤中的功能。所做研究获得美国NIH、美国国会指导医学研究项目等资助，是一些项目的主要负责人（PI）和数项目的共同主要负责人（co-PI)。研究具体侧重的靶向分子为ErbB家族受体（包括表皮生长因子受体EGFR，HER2，及HER3)和TNF受体，同时建立了一系列提高小分子肽活性的蛋白骨架平台，促进小分子肽在癌症靶向治疗中的应用。研究方向还包括靶向治疗中生物标志物的检测。在Nature Medicine, Nature Biotechnology等权威科学杂志上发表过70多篇论文，是17个已批准专利和一系列待批专利的发明人。任中美制药专业人士联合会会员，美国抗体协会会员，美国免疫协会会员，《当代信号传导与治疗》编委。曾参加美国国防部乳腺癌和前列腺癌的研究基金审评。著有科普读物： 《吃什么呢？——舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》，笔名“一节生姜”。
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