卒中茶后（78）血管内治疗卒中的起与伏

血管内治疗卒中（上图）是指直接在动脉里溶栓和取栓，英语是：Endovascular Stroke Therapy。

血管内治疗急性缺血性卒中在这两年越来越热了，因为效果似乎越来越好了。

先是2015年动脉取栓的五大血管内治疗卒中临床试验（大家都懂的），又是2017-2018年的两大血管内治疗卒中临床试验（Dawn 和 Diffuse-III），都是阳性结果，动脉直接取栓开通率高，临床效果好。

2018年注定要为血管内治疗卒中站台。直接取栓好像不比溶栓加取栓差，可能节省时间减少费用。但尚未证明同样有效或减少症状性出血几率。

那么是谁，又是为什么会想到直接在动脉血管内治疗缺血性卒中呢？

美国加州大学旧金山分校神内教授 Wade Smith（上图）和美国克利夫兰 Case Western Reserve 大学的神内主任 Anthony Furlan 认为，急性大血管闭塞病情严重是促发血管内治疗的原因。

急性脑大血管闭塞病人死亡率高，预后差。

对这些病危的病人，俗称 “死马当作活马医”。

有时像是兵家的 “背水一战，置死地而后生”。

大概因为基底动脉闭塞病情最急，病人在生死之间，家属容易理解，医生敢下决心:

开通与不开通，反正都是一死，背水一战，死马当活马医。

所以，第一次血管内治疗就是开通基底动脉闭塞。

德国的 Hermann Zeumer（上图左）和 Werner Hacke（上图右）在1983年报道了5例基底动脉阻塞的卒中病人，动脉溶栓开通3例。文章是 “椎基底动脉血栓栓塞的局部动脉内溶栓 - Local Intraarterial Thrombolysis in Vertebrobasilar Thromboembolic Disease”，AJNR Am J Neuroradiol 1983; 4:401-404。

Hacke 在2013年回忆说：当时来的几位基底动脉阻塞的年轻病人，全部都死了。Hacke 又收入一个基底动脉闭塞的年轻女性病人，在绝望中决定直接动脉内溶栓。

于是 Zeumer 从心血管医生那里借来几个导管，把溶栓剂 “链激酶 - Streptokinase”（320,000 单位）直接打入基底动脉，很快，基底动脉和双侧大脑后动脉全开通了。第二天病人醒了，几天后出院了，mRS 1，几乎完全恢复正常了。

这例病人的治疗拉开了现代溶栓技术和血管内治疗卒中的序幕。

在科学上，每前进一小步都会受到阻力，人们往往只看到可能的副作用而忽视治疗效果。

Hacke 说没有想到这例动脉内溶栓病例报告被专业杂志直拒了，认为他们违反了医学伦理（没有证据支持动脉给药好于静脉）。Zeumer 只好把文章发表在德文杂志上。文章如下：

Zeumer H, Hacke W, Kolmann HL, Poeck K: Lokale Fibrinolyse bei Basilaris thrombose. Dtsch Med Wochenschr 1982; 107: 728–731. 

十年后在1992年，一位美国的血液病专家（不是神经科医生）Gregory Del Zoppo（上图）领导了国际静脉阿替普酶治疗急性缺血性卒中的临床试验。

Del Zoppo 在这个 Burroughs Wellcome 资助的临床试验中发现静脉阿替普酶对 M3 分枝效果较好，但是对大血管阻塞开通率低。

1995年美国 “国立卫生研究院神经病学和卒中所 - NINDS” 与 Genentech 公司也做了临床试验，发表在1996年，提示在卒中后3小时内使用静脉阿替普酶可以改善病人的预后。

美国的 FDA 在1996年立即批准了在3小时之内使用静脉阿替普酶治疗卒中，一举改变了卒中世界，结束了卒中无治论的历史。

卒中从此成为急诊，需要争分夺秒，需要绿色通道。

卒中至少在3小时之内有治。

全世界各国随后都开始积极治疗卒中病人。

但是静脉阿替普酶溶栓（上图）有三大缺点：一是3小时时间窗太短，绝大多数病人无法在3小时之内赶到医院；二是再通率低，尤其是大动脉阻塞；三是有脑出血并发症。

俗又称 “时势造英雄”。

当时美国的 Abbott Laboratories 刚合成了 “尿激酶前体 - Recombinant Prourokinase（r-proUK），正在发愁如何获得 FDA 的批准。

为了克服静脉阿替普酶溶栓的缺点，取时就势，与 Werner Hacke 关系密切的 Gregory Del Zoppo 与 Anthony Furlan 等人向 Abbott Laboratories 提出 “动脉尿激酶前体” 治疗大脑中动脉卒中的方案，以期动脉用药，剑走偏锋，使 “尿激酶前体” 快速获得 FDA 的批准。

于是 Abbott Laboratories 想要 “尿激酶前体” 得到 FDA 批准，Del Zoppo/Furlan 想验证更好的药物和方式治疗卒中，两方珠联璧合。

试验是 “Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism（PROACT），卒中6小时之内使用，动脉内溶栓，检验安全性，开通率和临床效果。

PROACT-I 在初期被叫停，因为 FDA 在1996年批准了静脉阿替普酶，原设计用生理盐水的对照组则有医学伦理问题（因为已经有了阿替普酶，只给卒中病人生理盐水治疗是不道德的）。

但是分析 PROACT-I 仅收入的46例病人，Del Zoppo/Furlan（上图左/右）在1998年报道 “动脉尿激酶前体” 治疗组大脑中动脉开通率高（57%，对照组14%），临床效果明显，尤其是多数病人是在发病3小时以上才被治疗的，这些病例并不适于静脉阿替普酶。

前景看好，尤其是经计算只需要186个病人样本即可达到统计学的显著效果，Abbott Laboratories 决定出资支持 PROACT-II，对照组采用静脉肝素治疗。

现在回顾来看，最具有讽刺性的是做为第一个动脉内用药治疗卒中的临床试验，PROACT-II 试验不允许取栓或触动血栓，只检验 “动脉尿激酶前体” 的溶栓效果。

想到动脉用药，把药直接推到血栓，但却没想到取栓，人的思想一旦被束缚，可以视而不见 ，听而不闻。

PROACT-II 显示 “动脉尿激酶前体” 安全的开通包括 M1 段阻塞（66%，对照组18%），临床表现改善（40%，对照组25%）。

Furlan（上图）总结 PROACT-II 的文章1999年发表在 JAMA 上。

但是因为小样本和边缘性有效（p=0.043），FDA 没有批准 “动脉尿激酶前体” 治疗卒中。

谁也没有预料到 FDA 会做出这种违反常规的决定。

真是 “成也萧何，败也萧何”。

因为动脉给药效果明显所以只需要小样本量，因为小样本量竟管是阳性结果仍然得不到 FDA 的批准，Abbott Laboratories 的省钱与 Del Zoppo/Furlan 的动脉捷径都未成功。

如果样本量大，需要经费多，则得不到 Abbott Laboratories 的资助；但是样本量小，虽然是阳性结果，却没有被 FDA 批准，真让人进退两难。

历史对 Del Zoppo 和 Furlan 开了一个玩笑。

PROACT 是破冰之旅，但是最后功亏一溃。

那时正值静脉溶栓的低谷时期，很多医生批评 NINDS 静脉阿替普酶（上图）的试验结果，加上后来多个想增加静脉阿替普酶时间窗的临床试验都失败了，所以可能影响了 FDA 对 PROACT-II 的决定。

也是，刚批准了有争议的静脉阿替普酶溶栓，FDA 怎么能马上又批准动脉尿激酶前体溶栓？

什么叫 "生不逢时"？什么叫 "既生瑜，何生亮"？

唐人李商隐写的 “暮秋独游曲江” 不知道是否道出 del Zoppo/Furlan 的心情？

“荷叶生时春恨生，荷叶枯时秋恨成。

深知身在情长在，怅望江头江水声”。

虽然失败了，PROACT 开创了动脉内治疗卒中的先河，为动脉介入和取栓公司指引了方向，奠定了基础。

尽管如此，面对静脉溶栓的两大难题，开通率低，容易出血，人们继续研究器械取栓装置。

据说古时候，有一个病入膏肓的人。因为谁都治不好，他的家人很着急。有一天，又来了一个大夫，他是个外地人，当他摸完病人的脉时，觉得没有希望了，就说，死脉当成活脉医。因为是方言所以听成了：死马当活马医，流传至今（百度）。

取栓装置（上图）的发展也是一个死马当活马医的故事。

美国加州大学洛杉矶分校的 Y. Pierre Gobin 设计了一个开瓶塞器样的装置，本意是用来钩取介入手术意外残留在血管中的 "弹簧圈 - Coils"（弹簧圈用于填塞动脉瘤）。

Gobin 用这个开瓶塞器样的装置取了几次弹簧圈后，居然获得 FDA 的批准。

也是，取弹簧圈不是治病，属于旁门左道，不入 FDA 的法眼，所以网开一面。

但是几乎没有人使用 Gobin（下图右）的发明。

后来一家叫 Concentric Medical 的公司拿到使用 Gobin 装置的执照，重新改名装置叫 “脑缺血机械性栓塞取栓装置 - Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia（MERCI）Retriever”。

Concentric Medical 大打擦边球，利用 FDA 对设备批准的种种漏洞，尤其是 “准许但是没有批准使用 - Devices are Cleared but not Approved” 的授权。

以 PROACT-II 对照组（静脉肝素治疗）再通率18%为基础，MERCI 试验收入153例病人，再通率是48%，出血率小于3%。临床预后和死亡率都明显改善。

MERCI 试验的 “PI - 指挥” 是 Wade Smith（上图左），他在2004年2月向 FDA 汇报了结果，FDA 对结果不满意，一是没有随机对照（FDA 根本不考虑无随机分组的药物治疗试验），二是总的卒中病人死亡率高达42%。

但是那时几乎无人研究造影证实的大血管阻塞卒中病人，所以死亡率也无其他研究做对照比较，FDA 只好在2004年8月 “准许 - Cleared” MERCI 取栓装置。

于是 MERCI 成为历史上第一个急性卒中的取栓装置。

FDA 批准书上没有提示 MERCI 取栓装置可以 “治疗” 卒中。

可以预见，对 FDA 的决定卒中世界是一片哗然，反对浪声涛天。

一是神内医生对医疗设备的 “准许 - Cleared” 不熟悉，没有随机双盲试验就 “准许” 临床使用？神内医生熟悉的是药物而不是器械。

二是 PROACT-II 做的质量高，有随机资料支持 “动脉尿激酶前体” 试验有效，但却未获 FDA 批准。

三是 FDA 的 MERCI 评审委员会拒绝了MERCI 取栓装置，但是 FDA 几个月后却批准了 MERCI 取栓装置。

德国的卒中大师 Werner Hacke（上图）在记者招待会上公开讽刺说 “可怜可怜我吧 - Have MERCI on me”（MERCI 的法语有仁慈之意）。

虽然获得 FDA 批准，保险公司要同意投保才能在临床上执行。

因为没有随机的临床资料支持，Concentric Medical 再次 “投机”，与 “美国医保 - Center for Medicare & Medicaid Service” 弄了一个与诊断有关的投保，获得与开颅手术（Craniotomy）一样的回报价格。

取栓成了 “诊断”？美国医保大概以为插根管子到脑血管与神外医生开颅手术是同一回事。

但是我们不得不承认 Concentric Medical 公司的攻关能力和随机应变的灵活性。也不得不佩服 FDA 和美国医保的眼光与远见，毕竟 FDA 和美国医保的决定是正确的。

听说运气也是实力。

谁说 “砖家” 才是正确的？

对医院来说，取栓回报远远超过溶栓，所以这一决定再次掀起轩然大波。有人嘲讽说这是个 “随机” 决定（因为 MERCI（上图）试验没有随机分组）。

谁说西方没有内斗？

谁说医学的进展只靠学术和努力？

不管怎么说，MERCI 这匹死马居然被救活了。

死马当活马医的正式记载是宋· 集成《宏智禅师广录》卷一：“若恁么会去，许尔有安乐分，其或未然不免作死马医去也（百度）。”

在讲动脉取栓临床试验之前，需要提到另外两个进展。

一个是对颅内动脉狭窄的病人已经开始了血管内介入治疗 “经皮腔内成形术 - Percutaneous Transluminal Angioplasty（PTA）（上图），用球囊挤压扩张血管。

PTA 先是用来治疗脑血管痉挛，在1995年左右开始用来扩张狭窄的颅内动脉。

在2002年日本学者比较了 PTA 与动脉溶栓，开通率91%比63%，临床改善73%比50%，PTA 优于溶栓。

另外，有人报道静脉溶栓失败后，PTA 仍然有66%或91%的开通率。

在2005年前后，因为对 MERCI 的疑虑，有些人开始使用 "未获批准用于卒中" 的心脏冠状动脉支架和自我膨胀支架。

人们却发现拉支架可以把血栓一起拉出来。

随后支架取栓开始了，两种新的取栓支架，Solitaire 和 Trevo，分别进入随机临床试验，达到几乎90%的开通率。

与 MERCI 相比，Solitaire 和 Trevo 支架取栓装置（上图）控制血栓好，恢复血流快，开通率高，临床改善更明显，操作更安全。

一旦看到希望，人们纷纷跟上。

2013年终于迎来了三大血管内治疗卒中的临床试验，静脉阿替普酶为对照。

美国的卒中大师 Joseph Broderick （下图）发起了 “取栓治疗卒中-III - Interventional Management of Stroke-III 试验 - IMS-III” 来比较中度卒中病人取栓加静脉阿替普酶与单纯静脉阿替普酶在90天的区别。

在2013年国际卒中会上公布 IMS-III 的结果发现取栓并无益处，严重打击了人们对血管内治疗的信念。

同时，一个静脉与动脉阿替普酶治疗相比，另一个动脉取栓与静脉溶栓相比的试验也都是阴性结果（SYNTHESIS 和 MR-RESCUE）。

上述三篇文章都发表在新英格兰医学杂志上。

至此，动脉取栓和动脉溶栓都成了死马。

想起南宋辛弃疾的《破阵子·为陈同甫赋壮词以寄》：

“醉里挑灯看剑，梦回吹角连营。

八百里分麾下炙，五十弦翻塞外声。

沙场秋点兵。

马作的卢飞快，弓如霹雳弦惊。

了却君王天下事，赢得生前身后名。

可怜白发生”！

临床试验如战场，一着不慎，满盘皆输。

保守的学者早就放弃了。

创新属于勇敢的人，敢把死马当作活马医的人。

背水一战，死地后生，挽救死马。

详细分析 “取栓治疗卒中-III - IMS-III 试验” 结果，发现入组标准是 NIHSS 评分，而 CTA 只用于部分病人。有7.8%的溶栓加取栓组病人取栓前造影时发现血管已经完全再通，影响了取栓的疗效统计。

因为没有全部使用 CTA（上图），取栓的阳性结果被“稀释” 了，“IMS-III” 试验被中途叫停，虽然后来分析发现取栓基本达到阳性结果，但病例数不够，已经太晚了。

除此之外，三大血管内治疗卒中试验都用了5-7年才完成，而卒中临床进展日新月异，长时间的临床试验跟不上快速的临床诊断，处理和技艺（连支架都换代了）的发展。

"马作的卢飞快，弓如霹雳弦惊"，临床试验要马不停蹄，只争朝夕才行。

三大血管内治疗卒中临床试验至少提示血管内治疗卒中是安全的，单纯静脉溶栓已经到了瓶颈期，必须进行动脉取栓治疗。

“置之死地而后生，投之亡地而后存”。

沙场秋点兵。

上述三大血管内治疗卒中试验之后，人们立即开始了我们前面提到的五大血管内治疗卒中试验，ESCAPE，MR CLEAN，EXTEND-IA，REVASCAT 和 SWIFT PRIME。

动脉取栓对静脉溶栓擂台赛，6小时之内，前循环卒中。

五大血管内治疗卒中试验都是阳性（上图 ESCAPE），取栓胜于溶栓，都发表在新英格兰医学杂志上。

五大血管内治疗卒中试验都以严格选择病人而取胜：都有影像证实大血管阻塞，甚至包括脑灌注和侧支循环评估，小梗死灶，大半暗带。

动脉支架取栓再通率达69%，对照是34%，翻了一倍。

动脉取栓治疗急性卒中的背水一战终于成功了。

动脉取栓这匹死马被救活了。

Wade Smith 和 Anthony Furlan 2016年在 “卒中 - Stroke” 杂志总结了 “血管内治疗急性缺血性卒中的历史进程 - Brief History of Endovascular Acute Ischemic Stroke Treatment”。

他们感叹道从2004年 FDA "准许" 了第一个取栓装置，人们经历了11年时间改善取栓装置，才获得阳性结果。

死马当活马医，人们 "大胆" 的开发了大动脉取栓装置，但是推广使用需要 "严格" 的质量控制和随机试验。

“大胆 - 死马” 与 “严格 - 活马” 成了一对矛盾。

阿替普酶是美国的 Justin Zivin 在漏洞百出的兔子血栓模型实验上 “大胆” “证明” 的。如果 “严格” 要求，Zivin 的结果就需要多家多模型验证，可能得不到批准，可能就没有静脉阿替普酶的溶栓治疗卒中。

取栓装置本来就是物非所用，一个钩取弹簧圈的装置被 “大胆” 用来取栓，Concentric Medical 公司依靠 FDA 评审的漏洞才侥幸过关。如果 “严格” 要求随机试验，我们到今天恐怕还没有获得 “批准” 的取栓装置，更没有现在的血管内治疗。

静脉溶栓和动脉取栓都是 “大胆” 而不 “严格” 的产物，彻底改变了卒中世界，救人无数，推动了卒中历史的发展。

要大胆还是要严格？即大胆又严格？

现在人人皆知的五大血管内治疗急性缺血性卒中试验都成功了，但是都是 “严格” 选择病人（上图）之后才成功的，大多数病人同时被淘汰了，连被取栓的机会也失去了。

那些被淘汰出局的病人怎么办呢？

如果 “严格” 选择病人是取栓成功的关键因素，那么这种成功的含金量是否也就低了（上图）？据说只有2.7%在6-24小时内的急性卒中病人符合 Dawn 和 Diffuse-III 的选择条件？

我在讲对被溶栓取栓早通标准淘汰出局的80-90%的卒中病人考虑晚通时常有人提问，担心晚通的成功率不高。

当我们为2-3%的卒中病人成功获得早通而欢呼雀跃时，晚通需要改善百分之几的卒中病人才算有益？真的需要100%？

我们在 “大胆” 与 “严格” 之间挣扎。

卒中溶栓取栓的道路是曲折的，起伏跌宕的，溶栓取栓都是美国人发明，验证，推向全世界的。

我们从这段短暂的卒中历史中应该学到什么？

胡适先生说：大胆设想，小心求证。

毛译东先生说：要经风雨，见世面。

美国加州大学尔湾分校的神经重症主任喻文贵教授（上图）指出，PROACT-I, PROACT-II 和 MERCI 证明动脉溶栓或机械取栓再通率48%-66%（对照组14%-25%），效果明显。

但传统神经内科领域的 "虚无主义 - Nihilism" 者，以违反医学伦理或并发症为理由拒绝接受这一有前景的新治疗方法。

喻教授进一步指出，一些顶级专业杂志评委和 FDA 专家委员会的权威也不例外。他们或许缺乏足够的临床经验，不能理解大血管闭塞情况下 ”死马当活马医” 的精神境界和科学理念：三条死马救活一条就是伟大创新，救死马时有并发症不存在伦理问题。

相反，见死不救才真正违反医学伦理。

喻教授说，2013年3个临床试验证明血管内取栓无效的情况下，为病人着想的创新型学者们在2015年以5个设计更好的临床试验，证明大血管闭塞血管内取栓明显改善功能性恢复。

2017-2018年 DAWN 和 Diffuse-III 的结果更进一步展示 “死马当活马医” 创新思维的伟大胜利。

美国南卡罗来纳州医科大学冯武威教授（上图）认为过去二十年血管内治疗大血管型缺血性卒中的一系列成功代表了工程技术的迅速更新换代，也是对卒中病理生理学的逐步深入了解，是人类征服疾病的里程碑，也是医学和市场结合的完美例子。

随着介入技术的传播，治疗大纲的推广和民众对疾病了解的提升，可以预测未来五年内卒中治疗会进入多样化，快速化和普及化时代，更多卒中病人会得到及时治疗和有效恢复。

中国海军医科大学神外的卒中大师刘建民教授总结了血管内治疗的三大进步：既有历史中的偶然性，更是科学发展的必然性。

一是选择治疗的靶点人群。2015年的五大血管内治疗试验都明确选择了大动脉闭塞的病人。

二是影像学的进步。便捷快速的多模式无创影像技术，特别是在2017年的 DAWN 和 DEFUSE-III 研究中，应用灌注影像 “组织时间窗” 的概念筛选超过传统时间窗的适合病人。

三是材料学的发展。球囊导引导管及抽吸导管的问世，未来的内腔更大、柔顺行更好、治疗效率更高的中间导管，及有效取栓段更长，网孔嵌入血栓能力更强的取栓支架必将提升取栓的成功率。

刘教授（上图）进一步强调不同人种在卒中病因上有着较为明显的差异，因此，不同的技术手段和方法可能在不同病因类型中起到的作用差异较大。同时，既然静脉溶栓并不能改变其大动脉闭塞开通率低的问题，那么我们是否还有必要继续进行静脉溶栓之后再开始血管内治疗？

刘教授认为血管内治疗卒中，从动脉溶拴、碎拴到取拴，依然是前路漫漫，任重道远。

送给 Hacke，Smith，del Zoppo，Gobin，Broderick，Furlan 等血管内治疗卒中的先驱们（他们都健在）一首苏轼的定风波，他们敢于挑战医学理念和伦理，开创新的治疗方法，把 “死马当活马医” 的精神值得我们的尊重：

“莫听穿林打叶声，何妨吟啸且徐行，

竹杖芒鞋轻胜马，谁怕？

一蓑烟雨任平生。

料峭春风吹酒醒，微冷。山头斜照却相迎。

回首向来萧瑟处，归去，

也无风雨也无晴”。

下一个新的卒中治疗方向来自中国？