凭借新冠mRNA疫苗迅速出圈、家喻户晓的Moderna可以说是生物科技企业界的巨星，但罗马不是一天建成的，Moderna从亮相伊始就自带流量，一路走来步步艰辛却也步步高调：2015年1月，Moderna以4.5亿美元创下生物科技领域史上最大规模私募融资纪录；2018年，Moderna以6.04亿美元刷新当时生物科技企业IPO金额最高值。这两个“最”单靠一家初创公司的力量是难以做到的，Moderna背后有一个坚实的后盾—Flagship Pioneering。
Flagship Pioneering成立于2000年，是一家著名生物医疗风投机构以及初创企业孵化器。创始人兼CEO Noubar Afeyan先生是一位具备多重身份的传奇人物：他不仅是优秀的企业家和投资人，更是一位学术大咖，拥有 97 项专利并发表过多篇论文。灵魂人物多元的背景也影响着公司的风格，与一般的风险投资基金不同，Flagship Pioneering大多亲自参与所投资公司的创建和孵化，这意味着Flagship Pioneering往往身兼公司的创始人及天使投资人的双重职责。Flagship Pioneering成立至今已经成功孵化了100多家科创企业，总值超过300亿美元。在Flagship孵化创建的109家企业中，已经有24家公司成功实现IPO，除了赫赫有名的Moderna外，还包括Seres Therapeutics、Rubius Therapeutics、Kaleido Biosciences等新锐企业。拥有如此骄人的战绩，Flagship pioneering的一举一动自然引人注目，投资的企业也会被寄予厚望，下面就让我们将视线转向2021年Flagship pioneering伸出橄榄枝的企业。2021年Flagship pioneering共投资8家公司，7家为生物制药公司，1家为医疗器械与诊断公司。本文选取6家信息较为全面的公司与读者分享，同时在文末附上所有公司名单。
Laronde成立于2017年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家eRNA疗法研发公司。Laronde公司的技术endless RNA（eRNA）是由Flagship Pioneering机构的Avak Kahvejian博士领导团队在Flagship Labs发明。Laronde公司基于其eRNA技术开创了一种新型药物，可在体内持久表达治疗性蛋白，蛋白水平可调节，不会产生有害的免疫应答，而且eRNA递送简便，还可以持续进行重复给药。Laronde公司由Avak Kahvejian博士、Noubar Afeyan博士、Diego Miralles博士联合创立。Laronde公司是Flagship Labs孵化的第50个生命科学平台。eRNA属于新型环状RNA的一种，环状RNA与线状RNA的一个重要区别是它们的稳定性。环状RNA的结构让它们能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，与线状mRNA相比，具有更高的稳定性。此外，环状RNA由于不需要添加5’的帽子（cap）和3’端的多聚腺苷酸尾（poly-A tail），在生产过程上可能并不比合成线性mRNA更为复杂。而且，环状RNA与线状RNA相比，折叠产生的构象更为“小巧”，使用同样的脂质纳米颗粒可以装载更多的环状RNA，提高RNA疗法的递送效率。Laronde公司使用环状RNA作为表达蛋白的载体，通过在环状RNA中引入IRES序列，让环状RNA能够与核糖体结合，启动蛋白质的合成。Laronde表示，该公司的模块式环状RNA的设计让它可以通过替换需要表达的转基因模块，让环状RNA表达任何类型的蛋白。让这一创新疗法类别有望用于治疗多种类型的疾病。
Ring Therapeutics成立于2017年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家致力于开发创新基因疗法的公司。Ring由著名生物医疗风投机构Flagship Pioneering在2017年创立。其新型Anellogy病毒载体技术平台利用指环病毒（anellovirus）的独特特性，创建了一条可重复给药的病毒载体管线，这些载体能靶向特定组织，并与人体免疫系统相容。新闻稿指出，这项技术是腺相关病毒（AAV）发现以来，基因疗法领域50多年里的颠覆性突破。基于该平台开发的基因疗法可能适用多种疾病，并有望对人类健康产生深远的影响，涵盖领域包括肿瘤学、心脏病学、眼科学、中枢神经系统（CNS）疾病、罕见疾病和肺病等。目前，很多医药公司致力于开发基于AAV载体的基因疗法。这种病毒通常不会引起其它疾病，安全性较好，但它也同样有很多的局限性。例如在某些患者中，这类病毒会引起免疫反应，限制基因疗法的效果。其次，由于免疫系统已经记住了这些病毒的样子，会对再次进入人体的病毒进行清除。因此，倘若使用基因疗法的患者没有达到治疗效果，也不能再次接受治疗。第三，这种病毒只能靶向有限的细胞类型，从而限制了可治疗疾病的种类。
而Ring的研究人员发现了一类名叫指环病毒的神秘病毒。数千年来，这种对人体无害的多样化共生病毒一直在人体内广泛存在。通过对1000多种此类病毒生物学特性的研究，他们惊喜地发现这类病毒不但对人体无害，还可以在细胞内停留较长的时间，且不会激发免疫反应，这使其成为可多次提供治疗的潜在给药系统，并可以作为AAV载体的替代品。利用这种病毒，他们开发了一类携带单链DNA环的工程化载体。在进入细胞之后，指环病毒携带的环状单链DNA分子不与细胞核中的DNA整合，从而降低了引发基因组变异的风险。新闻稿指出，自创建以来，Ring公司目前已开发出拥有数千个基于指环病毒设计的病毒载体的数据库。公司名称：Repertoire Immune Medicines
Repertoire Immune Medicines成立于2020年，位于美国马萨诸塞州，致力于T细胞创新疗法开发，以预防、治疗或治愈癌症、自身免疫病和传染病。成立至今，Repertoire已筹集了超过3.5亿美元的资金。该公司由知名生物医药投资机构Flagship Pioneering孵化的两家初创公司合并后成立：Cogen Immune Medicines和Torque Therapeutics。Cogen公司致力于研究破译T细胞免疫突触（immune synapse）的技术，而Torque公司则致力于创新抗癌疗法的开发。通过融合两家公司的技术平台，Repertoire可以从健康或病变的组织中破译人体中抗原和T细胞受体（TCR）之间的相互作用。这些抗原和TCR构成的复合物决定了T细胞的激活或衰竭。解析抗原和TCR之间的相互作用可用于开发多种基于T细胞杀伤能力的疗法，靶向呈现抗原的肿瘤细胞或被感染的细胞。具体来说，该公司的DECODE平台可发现引起疾病的抗原以及识别这些抗原的T细胞，而DEPLOY平台则能够够创建具有针对性的免疫药物，这些药物利用高特异性T细胞免疫靶向并清楚疾病。根据公司官网信息，DECODE平台能够绘制免疫突触的全貌，以分析TCR如何识别与其对应的独特抗原，通过分析得到的不是预测性表位抗原，而是可以与TCR结合的真正表位抗原。DEPLOY平台是该公司科研人员花费数年的时间开发的一个平台，该平台可以从患者的外周血中收集T细胞和抗原呈递细胞，然后使用DECODE平台发现的抗原，激活并生成针对特定癌症抗原的T细胞，然后将活化的T细胞扩增多倍，以创建一种新型免疫药物。
▲Repertoire公司DEPLOY平台（图片来源：Repertoire公司官网)
Omega公司是一家处于开发阶段的生物技术公司，利用其专有的表观基因组编程平台设计新型可编程的表观遗传药物。该公司正在研发一种被称为“表观基因控制器”（epigenomic controllers）的新型治疗方法，旨在调节靶标基因的表达，最终治疗疾病。在基因疗法和基因编辑的过程中，常用的方法包括：激活或关闭靶标基因表达，删除靶标基因或用正常目的基因的序列替换致病基因，这些方法通常会造成靶标基因DNA序列的永久性改变。Omega公司则可以在不改变靶标基因序列的情况下，对基因的表达进行调控。
具体来说，Omega公司针对绝缘基因组域（Insulated Genomic Domains, IGD）这一结构，IGD是一种DNA的3D闭环结构，可以控制基因组活性，具有治疗疾病的潜力。该公司目前在人体基因组中鉴别了大约15000个IGD，IGD在健康人体和患病者中呈现不同的状态，公司可通过设计相对应的“表观基因控制器”，调节靶标基因的表达，最终达到治疗疾病的目的。
▲IGD与多种疾病相关（图片来源：Omega公司官网)根据公司官网的信息，IGD包含单个或多个基因及其相关的调控元件，并与多种疾病相关，包括癌症、自身免疫性疾病、再生性疾病、代谢性疾病、神经疾病和罕见疾病。而通过表观基因控制器可以精确地上调或下调单个或多个基因的表达，提供所需的强效持久治疗效果。而且表观基因控制器可以靶向此前被认为“不可成药”的靶点，并具有高特异性，可在允许范围内重复用药。
Cellarity于2017成立，总部位于美国马萨诸塞州，是一家针对细胞的新药研发的公司。Cellarity的药物发现方法基于细胞行为的计算模型，从而可以更全面地了解系统和网络生物学，以发现可治疗多种疾病的针对细胞行为的药物。Cellarity的药物开发针对细胞水平的所有疾病，而不是像传统药物研发一般针对单个分子靶标。Cellarity已经在包括从代谢性疾病到免疫肿瘤学的多个治疗领域，开展了七个药物发现项目。
Valo Health公司于2019年成立，总部位于美国马萨诸塞州波士顿，公司提供基于智能算法和患者数据集支持的药物发现平台，使用以人为中心的数据和基于机器学习的计算来转换药物的发现和开发过程。通过整合整个药物开发生命周期中的数据，可以加速发现和开发改变生命的治疗方法，并有可能降低成本，时间和失败率。该公司的Opal Computational Platform是一个完全集成的，组件化的端到端药物开发平台，提供独特的治疗开发方法，使Valo能够在心血管疾病，肿瘤学和神经退行性疾病方面发展出强大的候选药物。10 月 11 日， Flagship Pioneering因 “开创性方法和对人类健康与可持续发展的影响” 而获得认可，入选《财富》杂志 “2021年度改变世界” 榜单。在疫情反复的当下，人类比以往任何时候都期盼健康，期待更多新锐企业的涌现，在资本的助力下带来更多创新疗法，引领人们奔赴没有流行病侵扰的美好未来。
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