Science子刊封面：子宫内基因编辑，在出生前治疗致命遗传病

费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚医学的团队使用CRISPR基因编辑技术在动物模型中治疗了致命的遗传性肺病，降低肺中疾病相关蛋白的毒性积累，改善了模型小鼠肺发育，增加了模型小鼠的存活率。研究成果于近日发表在“ Science Translational Medicine”杂志上，表明了子宫内基因编辑是一种在出生前治疗遗传病有前景的新方法。

该团队希望解决的遗传性肺部疾病 （如表面活性蛋白缺乏症，囊性纤维化和α-1抗胰蛋白酶）的特点是出生早期呼吸衰竭或慢性肺病，尽管护理方面取得了进展并且对其分子水平致病机理有了更深入的了解，但目前几乎没有有效的治疗方法。大约22％的儿科住院患者是因为呼吸系统疾病所致，并且先天性呼吸系统疾病通常是致命的。

研究人员使用基因突变Sftpc I73T的小鼠模型评估了胎儿肺基因编辑的治疗作用。胚胎发生期间，其突变基因在模型小鼠中表达的SP-C I73T前蛋白会阻止肺部发育，导致围产期胎儿死亡。

研究人员选择用酿脓链球菌Cas9（SpyCas9）进行疾病模型小鼠子宫内基因编辑，由于SpyCas9（~4.2 kb）较大，它们放弃AAV载体，选择了用腺病毒（Ad）作为CRISPR-Cas9的递送载体，载体经羊膜内注射后，转导至母体子宫胚胎体内。

结果表明，CRISPR-Cas9诱导的突变基因Sftpc I73T的切除可以降低肺中疾病相关蛋白的毒性积累，并改善模型小鼠肺发育，增加其存活率。

编辑效率最高的细胞是肺泡上皮细胞和肺气道内的气道分泌细胞。在2018年，由Morrisey领导的一个研究小组确定了肺泡上皮祖细胞（AEP）谱系，该谱系包含在更大的细胞群中，称为肺泡2型细胞。这些细胞产生肺部表面活性物质，可以减少肺部的表面张力。AEPs在肺中是稳定的细胞类型并且增殖分化非常缓慢，但在肺组织损伤后快速复制以再生肺泡内层并恢复气体交换。

子宫内基因编辑的一个优点是大多数肺上皮细胞的相对均匀的靶向治疗，包括近端和远端谱系。一般而言，药物输送到出生后肺部的吸入途径导致差异分布，与近端区域和中心区域相比，肺部周围区域接受的药物量较低。此外，由于肺部疾病的异质性，肺部的某些区域过度膨胀而其他区域塌陷，进一步导致受损肺部吸入药物的均匀分布率降低。

参考资料：

https://stm.sciencemag.org/content/11/488/eaav8375

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190417171025.htm

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