现今，医疗领域正值一场剧烈变革，其冲突主要是小分子化药/蛋白质药物与细胞/基因治疗。借用一个比喻，基因治疗正如一个“搅局者”，一次性的治疗对传统治疗方式发起冲击。
为什么会这么说，是因为基因治疗已经不再局限于罕见病，正在向更广泛的治疗领域进行探索，并在多方面取得了长足进步；可以预见的是，基因治疗的未来有望从罕见病药物的专属，走向主流治疗药物。
1869年，瑞士科学家Friedrich Miescher发现了细胞中存在的核酸（DNA）；1953年，James Watson和Francis Crick等人揭开了 DNA 双螺旋结构；1958年，Francis Crick最早提出了中心法则。这些发现，为后来基因治疗的概念产生提供了温床，奠定了基础。1963年，在James Watson和Francis Crick因破解DNA双螺旋结构而获得诺贝尔奖的后一年，基因交换和基因优化的概念首次提出。1970年，Stanfield Roger等利用兔乳头瘤病毒（SPV）对高精氨酸血症进行人体基因治疗，试验以失败告终。1972年，美国生物学家T. Friefman及R. Robin在Science杂志上发表文章“Gene therapy for human genetic disease?”，提出了基因疗法用于遗传疾病治疗的假设。此后，对于基因治疗的探索进入了一个狂热发展的阶段。一直到1999年，美国男孩Jesse Gelsinger在一次基因治疗试验中死亡，导致全球基因治疗研究的停滞。在这一刻，曾经因为一路高歌猛进而被压下的质疑翻涌而出，无尽的唱衰声，使得基因治疗跌落谷底。尽管在一片质疑声中，基因治疗的探索却从未停止。2004年，时称国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准了首个腺病毒基因治疗产品上市，这可以说是全球首个监管机构对基因治疗的批准。随后，在全球的共同协作之下，2010年人类基因组计划完成，人类46条染色体的全基因组测序完成。该计划的完成，对于基因治疗来说是一个强心针，可以通过基因测序得知疾病的突变，进行针对性的基因治疗。2012年，UniQure公司的AAV基因治疗Glybera获得EMA批准上市，后因惨淡的销售业绩选择在销售许可证到期之前不再重新申请销售许可，从此退出市场。2017年，美国FDA批准AAV基因治疗Luxturna上市，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）的患者。同时，CAR-T也从过继性细胞治疗的经验中吸取养分，成为单独的一种新的治疗方式。2017年，美国FDA批准了首款CAR-T细胞治疗上市，这也是FDA首次批准细胞与基因治疗产品。因此，2017年也被称为细胞与基因治疗的元年。（CAR-T细胞和本文涉及的体内基因治疗还存在一定的区别和不同，因此本文不再对CAR-T等细胞治疗进行太多叙述。）2019年，诺华制药公司旗下AveXis宣布，美国FDA批准Zolgensma上市，用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿。2020年第三季度财报显示，Zolgensma上市销售一年多以来，销售额已经达到10亿美元；2021年年度销售额预计将超过10亿美元。在以上事件中，社会渐渐认识到基因治疗的力量，轰轰烈烈的基因治疗研发热潮再一次启动，越来越多的技术得到突破，产品不断革新；资本也投下了目光，使之成为当前最热门的投资方向之一。事实上，基因治疗最初主要针对罕见疾病。但罕见病种类繁多，且患病群体数量稀少，其针对性药物的开发往往需要更高的经济、时间成本，因此基因治疗的定价往往处于一个较高的水平，因此也被称为世界上最贵的药物类型，所以基因治疗的普及率并不高。在近年来的多项研究中，基因治疗被发现在肿瘤治疗、自身免疫疾病、病毒感染等方面都具有良好的应用潜力，有望从罕见病药物转向主流的治疗药物，但是在这个转变的过程中，还存在一个很大的限制因素——载体。病毒载体的发现是基因治疗快速发展的契机，也是基因治疗遭受挫折的主要因素。随后，腺相关病毒（AAV）的发现，使得体内基因治疗快速发展成熟。基因治疗发展到现在，也不再满足于现有的AAV，需要更优的载体对基因治疗赋能。但遗憾的是，AAV仍然是目前发现的物理特性最稳定的病毒，具有较高的成药性，不致病的特性使得AAV具有独特的安全性优势。随着基因治疗向更多疾病领域的开始探索，AAV也显示出了一定的局限性，例如AAV的包装上限。这也促使了业内对AAV进行改造优化，尤其是AAV的靶向性和安全性。此外，目前业内对载体系统的研究也不再局限于病毒，有药企/机构也正在开发非病毒的载体系统，例如目前mRNA疫苗利用的纳米脂质，以及外泌体等。做一个小的总结，基因治疗可以说是“触及了神的领域”，从基因治疗这个概念的诞生，人类就为这一定义而疯狂，当然，这个疯狂并不是贬义词，它包括了无数前赴后继、呕心沥血的科学家们，还有贺建奎这样的妄作者（rogue）。基因治疗可以说是改变人类的一种机会，但是就目前来说，它还在不断尝试治愈疾病的道路上努力前行，也正如所有的药物研发历史那样，总有跌宕起伏。新药的开发是一个艰难的过程，这个形容对于基因治疗也是一样的，甚至对于基因治疗新药的开发来说，会更难一些。（本文因读信念医药肖啸博士在新浪医药所作《基因治疗的使命：从罕见病药物到主流药物的长征》报告有感，如有侵权还请联系删除）转载自：佰傲谷BioValley
声明：本文旨在知识共享，所有内容仅学术交流研究，不构成任何建议，无商业用途。