基因与细胞治疗领域核心法律制度及前沿实务法律问题研究
The following article is from 德恒律师事务所 Author 左玉杰
本轮“三医”改革是在高质量发展的大背景下，融合国家机构改革和外商投资监管、数据安全和信息保护、人类遗传资源管理、专利链接管理等制度建立与完善过程的系统性改革。期间我国立法机构在上述领域制定或修订大量的基础性法律法规。同时，在深化药审改革、医保改革、医疗服务改革方面，通过完善相关法律法规落实了加快审评审批、产注分立、境外试验数据接受、真实世界研究、医保目录调整与集采常态化、分级诊疗体系、互联网医疗、合理用药等制度。截止目前我国“三医”涉及的多领域、多部门协同的法律法规体系已经相对成熟。随着2021年6月CAR-T产品奕凯达被国家药监局获批上市，我国细胞与基因治疗（以下简称：CGT）正式进入临床应用的商业化阶段。作为生物制剂药品，CGT药品当然地受我国现行药品管理相关法规监管。目前CGT的治疗机制、基因治疗载体安全性、临床试验安全性等问题尚待进一步积累和完善，我国针对CGT药品的生产标准和规范仍在持续调整和完善中, 行业具体的监管和法规政策跟我国现有医药领域法律体系存在一个融合和适用过程，给我国CGT行业的合规和稳健发展带来了一定的不确定性。本系列研究分上、中、下三篇，通过分析细胞与基因治疗产业涉及的核心法律制度和前沿法律问题，旨在为细胞与基因治疗产业的合规和稳健发展探索系统性解决方案和思路。本文将对CGT行业涉及的核心法律制度进行综述，并讨论外商投资监管、人类遗传资源管理等问题。
上篇
一、我国生物制药监管体系及CGT行业涉及的核心法律制度综述
细胞及基因治疗药物属生物制药，当然地按照我国药品管理相关法律法规监管。目前我国生物制药的监管体系如下：
关于细胞治疗，原食药监局于2017年发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》中提出“细胞治疗药品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品”，一般不包括“输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等”。
目前细胞治疗领域以免疫细胞治疗最有代表性。国家药监局药物评审中心（以下简称：CDE）2021年2月发布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》中明确，免疫细胞治疗“是利用患者自身或供者来源的免疫细胞,经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作,再回输到患者体内,激发或增强机体的免疫功能,从而达到控制疾病的治疗方法”。根据作用机制的不同，目前的细胞免疫治疗研究类型主要包括:肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)以及工程化T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)等，此外还存在基于自然杀伤细胞(NK)或树突状细胞(DC)等其它免疫细胞的治疗方法。
针对基因治疗（目前仅限于体细胞），根据2020年9月CDE发布的《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》的规定，基因治疗产品是在人体细胞内，利用“细胞工厂”进一步表达产物或编辑细胞基因发挥功能的“活”的产品，“通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为 DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞等”。广义上的基因治疗包括经过或未经基因修饰的、具有特定功能的溶瘤病毒产品。根据基因载体类型的特性差异，基因治疗产品主要可分为以病毒为载体的基因治疗产品、以质粒 DNA 为载体的基因治疗产品、RNA类基因治疗产品,以及以细菌微生物为载体的基因治疗产品，其中以病毒和质粒 DNA 为载体的基因治疗产品较为常见。按基因导入的形式,分为体外基因导入 (exvivo)及体内基因导入(invivo)两种形式。
目前已上市和临床试验阶段的细胞和基因治疗药品主要靶向肿瘤、罕见遗传性疾病等适应症。从治疗的技术路径角度，目前业界普遍认为细胞治疗与基因治疗的关系如下：
结合当前行业实践，我们认为我国CGT产品涉及的核心法律制度如下图：
二、CGT行业涉及的外商投资管理问题
商务部、发改委联合发布的《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》（2020年版）在“科学研究及技术服务业”部分明确了“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”；《鼓励外商投资产业目录》（2020版）在“医药制造业”部分明确了鼓励外商投资“细胞治疗药物研发与生产(禁止外商投资领域除外)”和“疫苗、细胞治疗药物等生产用新型关键原材料、大规模细胞培养产品的开发、生产”。
业界对于干细胞、基因诊断与治疗的外商禁止基本不存在分歧。由于主管机构目前对“人体干细胞、基因诊断和治疗技术”和“细胞治疗药物研发与生产”中例外情形的具体范围尚未出台明确的解释，在产业实践中，呈现认识和执行口径不一的业态。以CAR-T细胞治疗领域为例，基于对法规适用的谨慎考量，多数行业公司在上市时选择了VIE结构。目前已上市的CAR-T细胞治疗领域企业在外商投资问题上的披露口径如下：
鉴于上文细胞与基因治疗的分类，我们认为，针对CGT行业的外商投资监管如下：
三、CGT行业涉及的人类遗传资源管理问题
CGT产品因其“活产品”的属性，且从技术路径上必然涉及基因组学、细胞组学等多组学和临床治疗的样本和数据，在早期探索性研究、注册研究（含以上市为目的的1期、2期和3期研究）、上市后研究（如真实世界的适应症拓展研究）、生物样本和数据的存储与使用、外部科研合作、CXO、跨国多中心数据传输、论文及专著发表等环节均涉及人类遗传资源审批或备案管理问题。
1. 人类遗传资源的具体类别和内容
《人类遗传资源管理条例》（以下简称：人遗条例）第二条规定，人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息。
人类遗传资源材料是指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料，在实践中通常包括指全血、血清、血浆、尿液、粪便、血细胞、脑脊液、骨髓、骨髓涂片、血涂片、组织切片、其他样本等。
人类遗传资源信息是指利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料。在实践中主要包括以下数据：（1）临床数据,如人口学信息、一般实验室检查信息等;（2）影像数据,如 B 超、CT、PET-CT、核磁共振、X 射线等;（3）生物标志物数据, 如诊断性生物标志物、监测性生物标志物、药效学/反应生物标志物、预测性生物标志物、预后生物标志物、安全性生物标志物、易感性/风险生物标志物;（4）基因数据,如全基因组测序、外显子组测序、目标区域测序、人线粒体测序、全基因组甲基化测序、lnc RNA 测序、转录组测序、单细胞转录组测 序、small RNA 测序等;（5）蛋白质数据;（6）代谢数据等。
2. 我国对人类遗传资源的整体管理要求
我国对人类遗传资源实施严格的审批和备案管理，对外方单位使用我国人遗资源的监管。《生物安全法》第56条明确了“境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。人遗条例第7条也规定，“外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构（以下称外方单位）需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，应当遵守我国法律、行政法规和国家有关规定，并采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业合作的方式进行。”
在监管实践中，科技部依法开展采集审批、保藏审批、国际合作科学研究审批、出境审批的行政许可，和对外提供和开放我国人类遗传信息的备案工作。其中采集审批适用于在中国境内从事的中国人类遗传资源采集活动，包括重要遗传家系、特定地区人类遗传资源和科技部规定种类、数量的人类遗传资源的采集活动的规范和管理；保藏审批适用于对在中国境内从事中国人类遗传资源保藏活动、为科学研究提供基础平台的事项的规范和管理；国际合作科学研究审批适用于对利用中国人类遗传资源开展国际合作科学研究的规范和管理；出境审批适用于对利用中国人类遗传资源开展国际合作科学研究，或者因其他特殊情况确需将中国人类遗传资源材料运送、邮寄、携带出境的规范和管理。
同时人遗条例第3条规定，”为临床诊疗、采供血服务、查处违法犯罪、兴奋剂检测和殡葬等活动需要，采集、保藏器官、组织、细胞等人体物质及开展相关活动，依照相关法律、行政法规规定执行”。如在医疗实践中，医院常规所做的临床诊疗项目检测，将具有人类遗传资源信息的样本外送至第三方检验室（含具有外资背景），多未向国家人类遗传资源办公室进行审批或备案。
1. 采集监管要点
根据人遗条例和科技部相关配套文件，人遗资源采集监管核心要素如下：
目前我国采集审批主要由国内医院或疾控中心申请。结合业界实践，我们人针对人类遗传资源采集问题，应重点关注以下问题：
（1）在采集数量的统计
科技部规定需履行采集审批的数量阈值为“累计500例”，在计量时应包含所有筛选数而非仅限实际入组数，即病例数包含筛选失败病例。
（2）“外方单位的采集禁止+鼓励国际合作”相结合促进中国疾病谱、罕见病攻克
人遗条例第11条规定的遗传家系，一般是指患有遗传性疾病或具有遗传性特殊体质或生理特征的有血缘关系的群体，如遗传性耳聋基因突变及其他单基因遗传性疾病，遗传性家系中的疾病多属罕见病；特定区域人类遗传资源，一般是指隔离或特定环境长期生活并具有特殊体质特征或在生理特征方面有适应性性状发生的人群遗传资源，如鼻咽癌、苯丙酮尿症等，这部分疾病本身属于中国人群疾病谱。
在我国加强人类遗传资源管理、禁止外方单位采集、保藏我国人类遗传资源的同时，又通过医药注册改革，确定境外临床试验数据接受、MAH制度等与国际接轨，加大境外已上市药品在境内的上市或仿制，以解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可及性。而衔接二者的主要机制之一即是人遗条例19条确定的“国家鼓励科研机构、高等学校、医疗机构、企业根据自身条件和相关研究开发活动需要，利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究，提升相关研究开发能力和水平”的鼓励国际合作机制。详见本章“国际合作审批和备案监管要点”部分。
2. 保藏监管要点及监管实践分析
根据人遗条例和科技部相关配套文件，人遗资源保藏监管核心要素如下：
（1）保藏审批及申请主体的类别
以2021年保藏许可审批实践为例，获得保藏许可的主体以医院为主，同时还包含科研机构（如广东省肾脏病研究所）、高等学校（如北京大学、西藏大学）和部分企业（如南京艾尔普再生医学科技有限公司）。
从保藏审批依托项目类型看，主要包括医院临床数据和样本库项目、医院/科研院所/企业的生物样本库项目、国家医学中心等组学或健康数据库三类。各类别代表项目示例如下：
（2）实践中各类“细胞中心”、“基因数据中心”的监管口径评析
按照生物样本库相关规范和标准的内涵，生物样本库包含国家级、省级大型生物样本库，区域生物样本库、医疗机构和高校、企业生物样本库、实验室的小型生物样本库以及储存和制备细胞和组织储存库等。
在实践中，存储人类遗传资源的主体除医院、科研院所、高校经依法履行伦理审批、保藏许可等建立的生物样本库外，很多CGT药品研发企业、独立检测实验室、三方保藏单位由于自身业务需要，也涉及细胞、组织、基因检测数据等生物样本和数据的存储，且对外以“细胞中心”、“基因数据中心”名义开展CRO等合作。
《中国人类遗传资源保藏审批行政许可事项服务指南》中明确，“保藏”是指将来源合法的人类遗传资源保存在适宜环境条件下，保证其质量和安全，用于未来科学研究的行为，不包括实验室检测后按照法律、法规要求或临床研究方案约定的临时存储行为。人遗条例第3条也明确了“为临床诊疗需要”不适用人遗资源采集、保藏的审批监管。上述规定也成为相关CGT企业未按照人类生物样本库监管口径履行相关的伦理和人遗审批程序所依托的法律支点，即上述主体认为其对生物样本和数据的存储属于“实验室检测后按照法律、法规要求或临床研究方案约定的临时存储行为”或基于“临床诊疗需要”。
综上，我们认为，对于CGT企业而言，应当注意在临床试验方案设计中设定科学的样本或数据存储时间，在临床试验或检测的知情同意环节，向受试者充分提示并取得其书面同意，并随时关注人遗办对于突破“临床诊疗”范畴，且将“临时存储”的人类遗传资源材料或信息用于对外CRO或科研合作的监管口径变化，适时并入生物样本库监管口径履行伦理审批、保藏许可等程序。
3. 国际合作审批与备案监管要点
根据人遗条例和科技部相关配套文件，人遗资源国际合作管理的核心要素如下：
（1）合作方的范围
合作方是指参与合作的所有中方单位、外方单位。为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验合作方包括临床试验申办方、医疗机构(组长单位)、合同研究组织、第三方实验室等。即任何一方为外方单位均应申请国际合作审批。
（2）“外方单位”的认定
首先，港澳台组织及港澳台组织、个人设立或者实际控制的机构，跨国药企，以及按照新《外商投资法》注册为外商投资企业的境内企业，均有作为外方机构进行人遗监管的实践案例。
其次，从当前的监管实践看，尽管在VIE结构中，外商独资企业（WOFE公司）通过合约安排取得对VIE主体财务及营运管理以及业绩的有效控制，但针对在港股、美股的上市公司在境内的VIE主体，人遗监管系按照境内机构执行。对此，科济药业在其招股文件中进行披露和风险提示，“鉴于HGR条例缺乏明确的法律解释，倘若我们的VIE实体被相关政府主管部门认定为受限实体，我们的业务将受到不利影响，我们可能需要就目前的业务向相关政府主管部门获得批准”，“及/或与非HGR条例中受限实体的国内实体合作，并需要就该合作获得相关政府主管部门的批准或备案”。我们认为，在我国法律法规对VIE结构和制度的整体法律效果评价调整或变更之前，VIE主体当不属于外方单位。
（3）国际合作的备案问题
为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可,在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，由中国境内依法成立的法人单位办理备案。需注意，若由申办方委托中心实验室的，因不属于“所涉及的人类遗传资源在临床机构内采集，由临床机构委托的单位进行检测、分析和剩余样本处理等，临床机构应与其委托的单位签署正式协议”的规定，应按国际合作科学研究审批申报，或者报送由临床机构与其委托单位签署的正式协议后按按照国际合作备案程序申报。
4. 人遗资源材料出境监管要点
根据人遗条例和科技部相关配套文件，人遗资源材料出境监管的核心要素如下：
CGT行业许多环节均涉及海关出入境问题，如单抗培养基、病毒毒株、检测试剂、相关设备等。可以预见，随着国家生物安全管理力度和措施的不断加强，我国人类遗传资源材料的出境管理力度将进一步加大。
5. 人遗资源信息对外提供或开放监管要点
根据人遗条例和科技部相关配套文件，人遗资源信息对外提供和开放使用的监管的核心要素如下：
针对人遗信息的对外提供和开放使用的备案备份，应关注一下问题：
（1）需要备案备份情形包括多种形式
比如国外发表文章、国外会议公开、信息平台共享，EDC系统为外资供应商，数据管理服务方为国外CRO等。
（2）事前备份备案机制与CGT产业发展的兼容
当前“需要做备份备案的数据范围”并无明确的定义,理论上向境外供应商或提供任何数据之前，均需向人遗办进行信息数据备份和备案。对于CGT药品的研发和制备增加了一定的时间成本，尤其是全球多中心临床研究项目中，原将实验样本和数据统一运输到一个全球中央实验室和数据供应商,以最大程度地平衡样本和数据分析的效率与质量的模式将受到一定的挑战。
中篇
一、临床试验管理法律制度
在药物的临床研发领域，临床试验可根据研究者的身份及管理机制分为研究者发起的临床试验（IIT）和由制药企业发起的以药品注册为目的的新药临床试验（IST）。其中IIT是由医疗卫生机构主导的，以人的个体或群体为研究对象的非注册临床试验。通常由发起人组织伦理等审核，由医药研发企业供药物和开展临床试验。根据2014年发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》第2条规定，IIT与医疗器械医学研究和新技术临床应用观察均属于医疗卫生机构内开展的临床研究类。
研究者发起的临床试验（IIT）作为Non-IND 试验，其试验数据无法直接用于新药临床试验申请，但可为新药注册上市提供支持性证据，有助于更好推进药物研究的深度和广度，目前已成为临床研究中非常重要的一种形式。如2012年5月原国家食药监局出台的《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》第3条明确，申请新适应症所提供的临床研究数据可以来源于两部分，一部分为制药企业发起的临床研究，另一部分为研究者发起的临床研究。
目前我国IIT的具体管理尚缺乏明确的标准，主要参考IND临床试验相关指导原则执行。在地方方面，上海市于2019年11月发布《关于加强本市医疗卫生机构临床研究支持生物医药产业发展的实施方案》、北京市于2019年10月发布《北京市加强研究型病房建设的意见》，对于医疗机构开展临床研究均持支持和鼓励态度。国内一些医疗机构为了进一步规范院内临床研究的开展，也制定了专门管理制度，如中国医学科学院血液学研究所血液病医院制定了《研究者发起的临床研究暂行管理办法》，中山大学肿瘤防治中心制定了《研究者发起的临床试验运行管理制度和流程》等。
2020年12月30日国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿）》，可以预见，未来主管部门将加强对IIT的管理。
我国针对IST的法律法规已较为完善，监管制度和事项包括伦理审查、知情同意、受试者筛选入组及方案执行、试临床验数据记录与报告、生物样本管理等多项内容。国家药监局、国家卫健委联合发布并于2020年7月1日起实施的《药物临床试验质量管理规范》（以下简称：新版GCP）对药物临床试验全过程涉及的方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、报告等具体要求和标准进行修订。结合新版GCP，我们认为，CGT领域IST应关注的主要法律问题如下：
1.《个人信息保护法》背景下的知情同意要求
《民法典》1008条明确规定，“为研制新药、医疗器械或者发展新的预防和治疗方法，需要进行临床试验的，应当依法经相关主管部门批准并经伦理委员会审查同意，向受试者或者受试者的监护人告知试验目的、用途和可能产生的风险等详细情况，并经其书面同意。”2021年11月1日实施的《个人信息保护法》对个人信息的收集、存储、使用、加工、传输、提供、公开、删除过程中的书面同意、撤回、重新同意以及敏感个人信息的单独同意进行明确规定。新版GCP中第23条、24条对药物临床试验的知情同意要求作出详细规定，与上述法规的精神内涵和要求保持一致。
首先，知情同意的内容应当完整。新版GCP对知情同意书和提供给受试者的其他资料应包括的内容采用列举的方式作出详细规定，包括临床试验概况、受试者需要遵守的试验步骤（包括创伤性医疗操作）、受试者的义务、临床试验所涉及试验性的内容、试验预期的获益以及不能获益的可能性、其他可选的药物和治疗方法及其重要的潜在获益和风险、参加该试验的预计受试者人数等共计20项。
其次，知情同意签署应满足合规要求。新版GCP对知情同意的签署作出详细规定，如知情同意的签署应设定了解冷静期，签署应在筛选检查之前，知情同意书的版本、内容与伦理委员会批准的应当一致，涉及试验方案等修改时应重新签署，签署主体应满足未成年人、儿童、限制民事行为能力人等多种情形下的规定。
2.药品临床试验中各主体法律职责划分与合同约定
（1）临床试验中各主体法律关系和责任
《药物临床试验质量管理规范》第33条规定，申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申报者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作。根据上述规定，CXO企业与申报者均构成委托代理法律关系，即ITS中各参与主体的法律关系如下图：
综上，我们认为，在临床试验环节若发生受试者致害事件的，按照以下原则划分法律责任：（1）受试者与医院之间，受试者可选择以医疗合同纠纷或医疗侵权责任提起诉讼；（2）患者与申办者，在不涉及临床试验合同范畴以外的侵权事项的情况下，按照临床试验合同纠纷处理；（3）申办者可与CXO企业在委托协议中对责任的最终划分和承担作出特别约定，可与研究机构在临床试验研究协议中对责任的最终划分和承担作出特别约定；（4）受试者、医院与CXO机构无直接法律关系。
（2）临床试验中各参与方合同约定问题
在法定职责方面，新版GCP对临床试验各参与主体的职责进行了详细规定。在合同约定事项方面，以申报者与研究机构/研究者的法定责任和约定事项为例，新版GCP第40条规定，申办者与研究者和临床试验机构签订的合同内容中应当包括临床试验的实施过程中遵守本规范及相关的临床试验的法律法规，执行经过申办者和研究者协商确定的、伦理委员会同意的试验方案，遵守数据记录和报告程序，同意监查、稽查和检查，临床试验相关必备文件的保存及其期限，发表文章、知识产权等的约定。
在行业实践中，如针对试验数据或结果使用问题，在使用范围上，宜约定是仅限结果性数据还是包含原始数据、研究者手稿；在数据用途上，申办者有上市药品的需求，一般会要求“研究数据和结果可以完整地被申办者用于任何合法的商业目的而不需对机构或研究者支付额外费用”，研究机构一般由科研、发表需求，一般会要求“研究数据和结果可用于研究机构内部的、非商业的用途及科研出版用途”。如针对知识产权归属问题，如果该发明专利是基于申办者提供的试验资料，或与试验药物、相似作用机制的药物相关，该类专利一般归申办者所有；若研究者不依赖于上述情况，在实验过程中构思、实施或作出的其他可获发明专利，一般归研究机构或研究者所有，但可约定由申办方获得转让的优先权或免费的许可实施权。
再如针对不良事件纠纷责任分担问题，一般概括性约定“申办者应全额赔偿并使研究、其受托人、管理人员、代理、股权及主要研究者（受偿方）免受由于履行本协议项下的义务而遭受任何判决或索赔所引起的任何责任或损失”，但医疗机构另行提供医疗服务或研究者及其授权方存在未按临床方案实施等过错的的除外；若受试者选择医疗侵权纠纷的，一般由研究机构/医疗机构先行赔付等。
3.CGT临床试验相关技术标准和质量控制标准
针对细胞和基因治疗领域，国家药监局在原颁布的《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（2003）、《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》（2003）、《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（2003）、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（2017）等规范性文件的基础上，于2020年9月发布《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、2021年2月颁布了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等文件，初步形成了临床试验环节的技术标准和指南体系。
上述文件在法律位阶上属于部门规章或规范范畴，因此CGT相关企业应当遵照执行。
二、药品注册审评环节的法律制度
我国实施药品审评审批制度改革，核心是鼓励药品创新发展，推进药品高质量发展，更好地满足临床急需。
2015年国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，启动了我国药品审评审批制度改革。2017年中共中央办公厅、国务院办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出了鼓励药品创新等深化改革措施。新修订的《药品管理法》、《疫苗管理法》及国务院文件中将临床急需的短缺药、儿童用药、罕见病用药、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等纳入加快上市注册范围。2020年7月1日起施行的《药品注册管理办法》进一步固化了审评审批制度改革的经验，充实了鼓励药物研制和创新的内容。
1.快速注册通道制度
根据新修订的《药品注册管理办法》配套发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》、《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》、《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》，加上《药品特别审批程序》，构成了四条加快药物上市注册的通道，每个通道的纳入范围、程序、支持政策、终止程序等均有明确规定。
2.优化注册程序制度
（1）注册检验可前置于注册受理
新《药品注册管理办法》第54条规定，“申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验申请”。
（2）药品注册核查与上市前GMP检查衔接制度
新《药品注册管理办法》第46、47条规定了根据申报品种的创新程度和风险实施研制现场核查、生产现场核查等不同的核查模式，并规定与上市前GMP检查相衔接的内容；《药品生产监督管理办法》第52条也对药品注册检查与上市前GMP检查的衔接作出规定，该办法明确对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。
2017年11月原食药监局发布《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，明确取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器的审批，提出原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器在审批药品制剂注册申请时一并审评审批，创立了关联审评审批制度。新《药品管理法》从基础法律层面对关联审评审批制度进行明确。新《药品注册管理办法》对关联审评审批制度也做出明确规定，即药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。
新《药品注册管理办法》第50条规定，“申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证”。结合同时公布的《药品生产监督管理办法》第7条规定，“委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件，并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本办法规定申请办理药品生产许可证。”
综上，我们认为，拟申请药品上市许可的机构或企业非自主生产的，应当与药品生产企业签订委托协议和质量协议，并按照上述规定先行申请办理药品生产许可证后，才能申请药品注册，并成为药品上市许可持有人。从业界实践看，在复星凯特、药明巨诺、赛诺菲巴斯特、基石药业等实证中，跨国药企基本均按照在境内成立合资公司进行临床试验、注册申报成为MAH持有人，并在境内生产，其中涉及的相关问题详见本文“境外临床数据的接受”部分。
1.我国药品专利链接制度的立法沿革
2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，要求探索建立药品专利链接制度。2019年11月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于强化知识产权保护的意见》,再次提出探索建立药品专利链接制度。2020年10月，新修正的《中华人民共和国专利法》第76条引入药品专利纠纷早期解决的有关规定，明确由国务院药品监督管理部门会同国务院专利行政部门制定药品上市许可审批与药品上市许可申请阶段专利纠纷解决的具体衔接办法，报国务院同意后实施。
2021年7月，国家药品监督管理局和国家知识产权局正式发布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》，同步实施的还是最高人民法院《关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定》和国家知识产权局发布的《药品专利纠纷早期解决机制行政裁决办法》作为法律途径和行政途径的配套制度文件。
2. CGT对于专利链接制度的适用
药品注册的专利纠纷早期解决机制主要内容包括平台建设和信息公开制度、专利权登记制度、仿制药专利声明制度、司法链接和行政链接制度、批准等待期制度、药品审评审批分类处理制度、首仿药市场独占期制度等。
针对生物制品，其活性成分的序列结构专利、医药用途专利（不包括中间体、代谢产物、晶型、制备方法、检测方法等的专利）可以在中国上市药品专利信息登记平台中登记。未在中国上市药品专利信息登记平台登记相关专利信息的，则不适用专利链接制度。
因此，对于CGT药品研发企业和CRO/CDMO企业而言，宜及时就相关专利在中国上市药品专利信息登记平台办理登记，加强对企业专利和技术的保护机制。
境外已上市药品境内上市或仿制，是解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性的重要手段。
新《药品管理法》下，境外企业为实现在中国境内上市药品目的，必须取得药品注册证，成为境外药品上市许可持有人。国家药监局在新《药品管理法》及相关配套文件的基础上，陆续出台《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》、《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》等指导文件，逐步明确境外临床试验数据接受制度的相关执行标准。根据笔者整理，当前我国接受境外临床试验数据涉及的情况及处理路径如下：
1.接受境外临床试验数据的整体原则和要求
（1）数据产生符合相关临床试验规范
境外临床试验用于中国药品注册申请的，申请人应确保境外临床试验数据的产生过程，符合人用药品注册技术国际协调会议（ICH）临床试验质量管理规范（GCP）的相关要求；境外临床试验设计科学，临床试验质量管理体系符合要求，数据统计分析准确、完整。
（2）数据提供真实、完整
申请人应提供境外所有临床试验数据，不得选择性提供临床试验数据，保证临床试验数据的完整性是接受注册申请的基本要求。提交境外临床试验数据用于中国药品注册申请的资料，应包括生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性资料数据。鼓励药品注册申请人采用通用技术文件格式（CTD）提交。
2.境外临床实验数据的可接受性分类
依据临床试验数据的质量，对临床试验数据接受分为完全接受、部分接受与不接受。其中对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请，经评估其境外临床试验数据属于“部分接受”情形的，可采用有条件接受临床试验数据方式，在药品上市后收集进一步的有效性和安全性数据用于评价。
3.不同情形下对数据提供的要求
（1）全球同步研发的国际多中心临床试验数据
上述《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》明确，鼓励境外原研药品自临床早期研发阶段即在中国同步开展临床试验，如以国际多中心临床研究的方式，在相同临床试验设计和实施条件下，对中国患者人群和境外患者人群同步开展人体PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系统临床试验。
对于境内外同步临床研发的，提交药品注册申请时，应按照《药品注册管理办法》的申报资料要求整理汇总境内外各类临床试验，形成完整的临床试验数据包，方可用于在中国的药品注册申请。
同时上述《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》中明确，对于境内外同步研发的且将在中国开展临床试验的药物，申请人在实施关键临床试验之前，可与CDE进行沟通，确保关键临床试验的设计符合中国药品注册的基本技术要求。
（2）已有境外早期临床试验，后续在境内进行临床研发
对于已有境外早期临床试验，后续在境内进行临床研发的，药品注册申请人应对早期临床试验数据进行评价，具备完整临床试验数据的，经与药审中心沟通交流后，可用于支持后续临床试验。
（3）所有临床试验已在境外完成尚未上市
对于所有临床试验已在境外完成尚未上市的，应提供完整的境外临床试验数据包。
（4）境外已上市
境外已经上市，药品注册申请人还应提供安全性、有效性更新数据。按照中国药品注册管理要求，在对完整临床试验数据包分析的基础上，对关键临床试验数据进行评价，以确证研究药物的有效性；遵循ICH关于接受国外临床资料的种族影响因素（E5）要求，分析中国亚组与总体人群的一致性，以支持境外临床试验结果外推至中国人群。
4.境外已上市境内未上市药品临床的特殊要求
不同境外申请人对于原研药品的全球临床研发策略不同，导致其在递交申报资料时临床试验数据的内容和支持性程度不同。境外已上市境内未上市药品的临床技术要求，应遵循临床评价基本逻辑，在充分评价中国患者临床需求、境外原研药品临床安全性和有效性、以及种族因素影响的基础上，基于中国患者获益/风险评估的需要，确定其在境内上市需开展的临床试验技术要求。
临床试验具体要求主要把包括以下三种情形：
（1）安全有效且无种族敏感性
经评估，该药品安全有效且无种族敏感性的，可考虑豁免境内临床试验。
（2）安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性
经评估，该药品安全有效但缺乏种族敏感性数据或已有数据提示存在种族敏感性的，应开展相关桥接性临床试验。
（3）安全有效性数据不充分
经评估，该药品安全有效性数据不充分的，申请人应慎重研发，如拟继续研发，应按新药要求开展必要的探索性和确证性临床试验。如有充分证据证明该药品无效或存在严重安全性问题的，则不建议其在中国开展临床试验。
值得一提的是，刑法修正案十一规定，“药品申请注册中提供虚假证明、数据、资料、样品或采取其他欺骗手段的，按生产、销售劣药罪认定。
下篇
一、CGT药品的制备及临床管理
业界普遍认为，当前产能是制约基因细胞治疗的重要因素，解决病毒等载体的产量问题或将是CGT产业未来一段时间面临的主要问题。
一方面，CGT产品作为“活”的产品，其作用方式与其他类型传统药品有明显差异，突出表现在制备工艺的复杂性和包含临床应用环节的全周期质控和伴随检测。以CAR-T细胞制剂为例，其制备包括质粒的制备、病毒的制备、样本的采集、接收、处理、细胞刺激、转导/ 转染、扩增、收获、质量检测、冻存和运输等全过程。另一方面，我国细胞与基因治疗产业仍处在发展的第一曲线阶段，行业药企多处在初创阶段，在取得资金支持、保持技术先进性、推进药物研发管线、适应监管政策等方面具有较多不确定性，若自建生产线，将面临产能利用率低，以及放大工艺带来的高额成本。
上述因素共同催生了行业对于CMO/CDMO的需求。从产业实践看，传统CDMO头部企业如药明康德、康龙化成、博腾生物通过直接收购或引进国际先进水准的技术团队方式布局制备环节，金斯瑞蓬勃，和元生物等企业也加大厂房和产能投入，均期望构建自身质粒病毒制备、基因治疗载体构建、靶点及药效研究、工艺开发及测试、IND-CMC 药学研究、临床 I-III 期及商业化 GMP 生产等一体化 CRO/CDMO 服务能力。部分CGT研发企业也选择自建产能方式，如亘喜生物、科济生物等均投建了自主的CAR-T制备工厂。目前CMO/CRO/CDMO提供服务主要以下：
数据来源：和元生物招股说明书
药品上市许可持有人制度（MAH制度）是国际较为通行的药品上市、审批制度，其核心是将药品上市许可与药品生产许可分离，允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人(药品上市许可证明文件的持有者)，有权自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药品质量承担主要法律责任。
新《药品管理法》正式确立MAH制度，并明确药品上市许可持有人“应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任”，“其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人，依法承担相应责任”。MAH制度从源头上抑制制药企业的低水平重复建设，提高新药研发的积极性，为我国CRO/CMDO/CMO行业提供了法律制度基础。
在药品使用环节，涉及药品质量致害侵权、药品不良反应致害侵权问题，加之药品使用多是基于医院的治疗服务场景，因此还涉及医疗损害纠纷。在司法实践中发生药品质量侵权时，出现针对同一个问题适用口径不一的情形。
针对药品质量责任，2019年版《药品管理法》引入首付责任制，其144条规定，因药品质量问题受到损害的，受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失；接到受害人赔偿请求的，应当实行首负责任制，先行赔付，先行赔付后，可以依法追偿。针对药品不良反应致害侵权，《药品管理法》第30条明确，药品上市许可持有人对“不良反应检测及报告与处理等承担责任”。
综上，上我们认为，在药品使用环节法律责任划分如下：
（1）因药物质量的致害侵权，适用首付责任责任制，先行赔付方可以按照；因药品不良反应致害侵权，应由上市许可人承担责任。
（2）对病患而言，可以产品质量责任（含药物质量、不良反应）发起侵权诉讼；也可以医疗服务侵权提起诉讼。
遵循《药品生产质量管理规范》(GMP)是细胞与基因治疗制剂制备的原则要求。
目前在CGT产品制备及临床应用管理环节，尚无细分的部门法规和规章，仅有相关行业团体出台。如针对CGT产品的制备，中国医药生物技术协会于2016年10月10日发布的《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》、2018年9月7日发布《嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范》，规定了CAR-T细胞制剂制备机构在制备过程中包括从载体制备、细胞采集以及细胞转导/ 转染、扩增、收集、冻存等过程中须遵循的基本要求和原则,以保证 CAR-T 细胞制剂的安全性和生物学效应。
随着我国首款CAR-T产品的获准上市，CGT产品在临床应用端的管理被提上日程。中国生物技术协会于2021年2月1日发布团体标准《医疗机构管理嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用的规范》，适用于医疗机构对CAR-T细胞治疗上市产品临床应用的管理，对医疗机构使用CAR-T细胞治疗产品在设施和设备、人员、制度和程序、质量管理、治疗、记录和标识方面做了规定。
我们认为，尽管从法律法规位阶上讲，上述标准有别于CDE颁布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》、《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》等文件，仅为团体标准，但CGT企业和医疗机构仍应按照或参照上述标准执行，以确保业务的技术性合规和安全。
二、细胞与基因治疗药物定价及支付制度
从2015年6月1日起，除麻醉、第一类精神药品外，我国取消绝大部分药品政府定价，药品的实际交易价格主要由市场竞争形成，由生产经营者依据生产经营成本和市场供求情况，自主制定价格。当前国家医保局、国家卫健委等相关部门对我国药品价格的管理，涉及药品集中采购、医保谈判、价格监管、医保支付标准等多项制度，逐步完善了以市场为主导的药品价格形成机制。
按照我国对药品价格的监管口径，CGT药品的定价亦采用“市场化定价+监管部门备案”的方式。由于我国经国家药监局批准上市的的CGT药物较少（截止目前在CAR-T领域仅有复星凯特的阿基仑赛注射液，在基因治疗方面仅有重组人5 型腺病毒注射液即安柯瑞一款在售），大部分仍在研发和临床阶段，因此市场尚未形成统一的定价策略或机制。
其他国家CGT药品的定价策略与支付条款对我国仍具有一定的参考价值，以CAR-T药品为例，国外普遍采用自主定价窗口下，与治疗效果挂钩的分期付款/报销模式。国外定价及支付实施方式情况如下：
数据来源：东吴证券
1.“三医”改革下的社保谈判制度
1999年颁布的《城镇职工基本医疗保险用药范围管理暂行办法》提出，基本医疗保险用药范围通过制定《基本医疗保险药品目录》进行管理，此后医保药品目录分别在2004年、2009年、2017年、2019年、2020年进行了更新。当前我国确定了医保药品目录调整常态化、国家医保药品谈判常态化机制，医保药品目录调整周期从原来的最长8年缩短至每年1次，加大了对创新药医保准入的支持力度。同时，2020年社保谈判首次实行申报制，审评范围由“所有已上市药品”，变更为”符合今年调整方案所列条件的目录外药品”。
2. CGT药物社保支付的可能性
业界普遍认为，我国CGT药品纳入社保目录尚需一个机制和市场互相作用的过程，但我国已为CGT药品进入社保目录提供了法律制度基础和监管通道窗口。
以已经上市的CAR-T产品为例，2021年7月31日国家医保局官网发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，CAR-T疗法的阿基仑赛注射液即作为通过初步形式审核的271个药品之一，可以进入2021年医保谈判的环节。同时，随着恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗等国产PD-1纳入新版医保目录，也为业界留出更多的期待。
3. CGT药物的临床支付实践与分析
从目前CAR-T药品的医疗实践看，其临床触达采用 “医院处方+院外零售药房+CGT企业制备”的方式，治疗费用由患者自费。在第三方支付方面，CGT产品有望被更多的保险公司纳入保险报销范围。仍以CAR-T产品为例，部分保险公司已明确将CAR-T治疗药物纳入保险保险药品清单。如平安健康保险股份有限公司于2021年7月14日调整《平安特定药品费用医疗保险》目录，在基础药品清单原18种药品目录基础上，增加淋巴瘤新药“阿基伦赛注册液”，并对所有平安特定药品费用医疗保险产品的被保险人生效。复星联合健康保险股份有限公司的相关医疗险、特药险也将该药纳入恶性肿瘤院外药品清单。
我们认为，基于CGT药品的高成本和 “活药”的特点，在我国医保控费和医疗机构控制“药占比”的大背景下，CGT药品一段时间内将以社保目录外、院外药方式存在，并在医院处方流转和“双通道”管理的机制下，通过“医院处方+院外零售药房+CGT企业制备”的方式实现对患者的触达；在支付上，仍以自费和三方保险机构补充为主。
三、CGT行业生物样本/数据库涉及的相关法律制度
如上所述，当前在细胞与基因治疗、三方实验室检测等领域，行业企业对生物样本及组学等数据的存储主要以“保藏不包括实验室检测后按照法律、法规要求或临床研究方案约定的临时存储行为”和“临床诊疗”为法律支点，而未履行人遗办的相关审批。
随着国家药监局等监管部门对真实世界证据支持药物研发和审评制度的进一步规范和推进，基于人类遗传信息的CRO和科研服务市场的进一步扩容，以及我国人类生物样本库立法和监管的进一步完善，可以预见，未来一段时间CGT企业或将通过委托依法设立的生物样本库，或依法自建生物样本和数据库，以从根本上解决长期储存和利用人遗信息的法律合规问题。生物样本及数据库主要涉及建库监管体系、真实世界研究、数据保护与安全等法律制度和问题，根据笔者整理，其关系整体如下：
生物样本库是指标准化地收集、保存用于各种研究的正常或病理标本，包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的生物样本（DNA、RNA、蛋白等）以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统。根据笔者整理，目前我国生物样本库监管及法规体系整体如下：
在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注的问题。
美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局（FDA）开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。在该法案的推动下，2017-2019年FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》、《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。欧盟药品管理局（，EMA）于2014年即启动了适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性。
我国真实世界研究（RWS）起步相对较晚，但随着国家近年来对医药创新的引导和支持力度加大，与创新药紧密相关的真实世界研究（RWS）日益受到监管部门和业界的关注。国家药监局分别于2020年1月、2020年11月发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》、《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，为工业界和监管部门利用真实世界证据支持药物监管决策提供参考意见。2021年4月，为进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据支持药物研发，国家药监局发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，详细规定了真实世界数据（RWD） 的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等内容，并进一步明确RWD来源包括医院信息系统数据、医保支付数据、登记研究数据、药品安全性主动监测数据、自然人群队列数据、组学数据、死亡登记数据、患者报告结局数据、来自移动设备的个体健康监测数据以及其它特定功能数据等10大类。
我们认为，CGT产业天然具有生物样本建库的需求和基础。正如《中国医药生物技术协会生物样本库（试行）》中提到的，医学标准化、高质量的生物样本库是重大疾病 (尤其肿瘤)基础与临床研究、临床诊治技术研发、药物靶点研发、健康 (预测预防)研究与产业化，即实现转化医学的最宝贵资源、最重要环节之一，也是当今生命科学原创性研究、生物医药产业自主创新体系中至关重要的环节与保证，CGT产业生物样本库将是真实世界数据的主要来源之一，并在真实世界证据支持药物研发和监管过程中发挥重要作用。
CGT行业人类生物样本库可能涉及基因组学、细胞组学、生物标志物等多组学以及临床数据等，除涉及人类遗传资源材料和信息的监管外，还涉及《数据安全法》和《个人信息保护法》框架下的数据安全管理和个人保护问题。
首先，自2020年以来我国网信办等相关监管部门加大对个人信息保护的执法查处力度，全社会已初步形成个人信息保护的意识和共识。生物样本库涉及病患或捐献者的个人隐私信息，在《个人信息保护法》框架下，生物样本库申请主体宜完善知情告知的内容，严格执行知情同意签署要求，并加强对入库信息的隐私保护管理。
其次，2021年9月1日实施的《数据安全法》第24条、25条、36条明确了关于数据安全审查制度、数据出口管制、非批准不得向境外执法机构提供的规定；《网络安全法》37条规定了关键信息基础设施的运营者境内存储数据和境外提供数据须进行安全评估；2021年9月1日实施的《关键信息基础设施安全保护条例》第6条明确运营者应“在网络安全等级保护的基础上，采取技术保护措施和其他必要措施，应对网络安全事件，防范网络攻击和违法犯罪活动，维护数据的完整性、保密性和可用性”。
综上，生物样本库主体除符合人类遗传信息监管要求之外，还应从数据来源和使用合规等角度，加强样本库日常数据安全管理工作，涉及数据跨境的，依法履行事前审批和安全审查程序。
结语：
在本轮深化改革的背景下，我国“三医”领域法律法规体系，以及与之高度勾稽的外商投资、专利保护、数据安全、人遗监管、生物样本库等领域的法律法规体系已基本构建完成，针对细胞和基因治疗的临床试验、制备和临床应用等事项，也已初步形成技术标准和指南体系。CGT产业的相关企业宜在遵循现有法规体系的基础上，按照如下关系图构建技术工艺体系、业务体系、财务收支模型、法律合规体系相勾稽的合规经营体系，确保经营合规和稳健发展：
本文作者：
左玉杰
律 师
左玉杰，德恒重庆办公室律师；公司IPO、产业投融资、并购重组等。
E：zuoyj@dehenglaw.com
来源：德恒律师事务所
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