传奇生物公布BCMA CAR-T疗法三项临床研究数据

美国时间4月21日，传奇生物宣布，欧洲血液学协会（EHA）已公开披露其CAR-T疗法西达基奥仑赛多项临床研究摘要：1）CARTITUDE-4研究首个3期结果；2）CARTITUDE-1研究最终结果；3）LEGEND-2研究至少五年随访结果。其中，在CARTITUDE-4研究中，西达基奥仑赛将患者疾病进展/死亡风险降低了74%！

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西达基奥仑赛（cilta-cel，LCAR-B38M）是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2017年12月，传奇生物与杨森（Janssen）公司达成全球独家许可和合作协议，以共同开发和商业化该产品。2022年2月，西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市，用于治疗至少曾接受4线以上前期治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。在中国，该产品已递交新药上市申请，并被纳入优先审评和突破性治疗品种。

一、CARTITUDE-4研究首个3期结果：将进展/死亡风险降低74%

CARTITUDE-4研究是一项全球性的3期随机对照试验，针对来那度胺难治性患者，对比双结合BCMA靶向CAR-T西达基奥仑赛与标准治疗（泊马度胺、硼替佐米和地塞米松[PVd方案]或达雷木单抗、泊马度胺和地塞米松[DPd方案]）的疗效。此次EHA披露了CARTITUDE-4研究首个3期结果。

试验中符合条件的患者既往曾接受过1~3个治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物，并且对来那度胺具有耐药性。单采后，随机分配到西达基奥仑赛的患者接受PVd方案或DPd方案（由医生选择）过渡治疗，然后在清淋后5~7天内输注1次西达基奥仑赛（目标剂量0.75×10⁶ CAR+活T细胞/kg）。在标准治疗（SOC）组中，患者接受PVd方案或DPd方案（由医生选择），直到疾病进展。主要终点是在意向治疗（随机）人群中分析的无进展生存期（PFS）。在研究入组前已获得知情同意。

试验共计419例患者被随机分组。其中，176例患者接受了计划的西达基奥仑赛治疗，另有20例在过渡治疗期间在疾病进展（PD）后接受了西达基奥仑赛治疗，208例接受了标准治疗。没有生产失败的情况发生。基线特征是平衡的。西达基奥仑赛的中位剂量为0.71×10⁶ CAR+活T细胞/kg。截至2022年11月1日的数据截止日，中位随访时间为16个月。

试验达到主要终点，西达基奥仑赛降低了74%的进展/死亡风险。与标准治疗组相比，西达基奥仑赛组的患者总体缓解率、完全缓解率（CR）或更好比率以及总体微小残留病灶（MRD）阴性率显著提高，总生存期呈积极趋势。在西达基奥仑赛组和标准治疗组中，分别有97%和94%的患者出现了3/4级的不良事件，包括感染和血细胞减少；分别有39名和46名患者死亡（其中分别有14名和30名死于疾病进展）。在接受西达基奥仑赛作为研究治疗的患者中（n=176），76%出现细胞因子释放综合征（1%为3级；无4/5级），5%出现免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（均为1/2级）。报告了一例运动和神经认知治疗出现的不良事件（1级）。

根据研究人员的总结/结论，单次西达基奥仑赛输注对比标准治疗可显著改善既往接受1~3次先前治疗的来那度胺难治性患者的PFS，在患者人群中具有良好的获益/风险比。疾病进展/死亡风险降低74%以及高比例的CR和MRD阴性率，突显了西达基奥仑赛成为多发性骨髓瘤一次复发后患者关键治疗的潜力。

二、CARTITUDE-1研究最终结果，PFS达到34.9个月

经历过多次治疗的R/R MM患者在接受标准护理治疗后，中位总生存期（OS）约为12个月。在单臂1b/2期CARTITUDE-1研究中，平均接受过6种前期治疗的R/R MM患者接受了西达基奥仑赛单次输注。在最终方案指定的分析（27.7个月的中位随访）中，总缓解率（ORR）为98%，其中严格的完全缓解率为83％；27个月PFS率和OS率分别为55%和70%。此次EHA报告了CARTITUDE-1研究结束约3年中位随访的疗效和安全性结果。

在该研究中，入组患者接受过≥3线治疗或为蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）双重难治；并且既往接受过PI，IMiD和抗CD38抗体治疗。试验主要终点是ORR和安全性；次要终点包括PFS、OS和10^-5的MRD阴性率。共有97例患者接受了西达基奥仑赛治疗。

结果显示，截至2022年10月14日，中位随访时间为33.4个月。中位反应持续时间为33.9个月。中位PFS为34.9个月，估计有47.5%的患者在36个月时仍无进展且存活。中位OS尚未达到，估计36个月时的生存率为62.9%。在49例可评估MRD的患者中，26例的MRD持续时间超过12个月，其中20例维持了MRD阴性完全缓解或更好。这些亚组中的中位无进展生存期尚未达到。18例患者在输注后24个月MRD阴性且达到完全缓解或更好。自27.7个月的中位随访以来，没有报告新的安全信号和神经毒性事件。报告了6例新的第二原发恶性肿瘤病例，另有5例死亡（均与西达基奥仑赛无关）。

根据研究人员的总结/结论，在对经历过多次治疗的R/R MM患者进行单次西达基奥仑赛输注后，观察到此前任何报导的治疗方式都有更长的中位PFS。达到CR或持续的MRD阴性与PFS延长有关。患者将在15年的CARTINUE长期研究中继续进行安全性和生存率的随访。

三、LEGEND-2研究至少五年随访结果，中位OS达55.8个月

LEGEND-2研究是在中国进行的西达基奥仑赛的首次人体1期试验，在74例复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。此次EHA报告了LEGEND-2研究的长于5年的随访资料，包括疗效和安全性数据。

在该试验中，患者在接受西达基奥仑赛的单次（n=9）或3次（n=65）输注之前，接受了300mg/m²（n=66）环磷酰胺或者250mg/m²环磷酰胺加氟达拉滨25mg/m²（n=8）的清淋处理。患者于2016年3月30日至2017年11月26日入组。截至2022年11月30日，中位随访时间为65.4个月。74例患者接受了西达基奥仑赛治疗。

试验结果显示，分析中未报告新的CAR-T细胞相关毒性。总缓解率（87.8%），完全缓解率（73.0%），微小残留病灶完全缓解率（67.6%），中位缓解持续时间（23个月）和中位无进展生存期（18个月）已获验证，与先前报告相同；中位OS先前未达到。在65.4个月中位随访中，中位OS为55.8个月，其中33例（44.6%）患者存活，13例（17.6%）患者仍然无病。与疾病进展（PD）患者或死亡患者相比，无疾病进展的患者更可能表现为基线ECOG PS（东部肿瘤合作组表现状态）0、IgG型MM、ISS（国际分期系统）I期MM、确诊的时间更短、既往治疗线数更少、无轻链MM和EMD（无髓外病变）。

根据研究人员的总结/结论，在LEGEND-2研究≥5年的随访中，中位总生存期为55.8个月，18%的R/R MM患者已无病症，这增加了经多次既往治疗的患者群体治愈的可能性。相关资料表明，经过较少前线治疗或功能状态良好的患者可能会从西达基奥仑赛CAR-T细胞疗法中获得更大的益处，可能被治愈。

E.N.D

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