下一代阿兹海默症疗法展望 | 热点

针对阿兹海默症（又称为阿尔兹海默病），研究人员正在寻找药物组合、疫苗和基因疗法，以开发下一代治疗方法。

去年12月，当神经学家Reisa Sperling在一次国际阿尔茨海默病会议上获得终身成就奖时，相比于庆祝过去的成就，她更为未来的新疗法感到兴奋。

Sperling因其在阿尔茨海默病治疗临床试验方面的工作而获奖，她为阿兹海默症的新希望感到欣慰。多年来，阿尔茨海默病的研究一直缺乏希望。大多数其他与会者也有同样的感受。

就在会议召开的几个月前，研究人员宣布，一种名为lecanemab的抗体药物明显降低了临床试验参与者大脑中淀粉样蛋白斑块的数量，并降低了他们认知能力的下降速度。

Sperling在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院（Harvard Medical School）负责一个实验室。当上台发表获奖感言时，她紧紧抓住麦克风，情绪高涨地表示，在经历了30多年令人沮丧的阿尔茨海默病研究之后，终于有证据表明他们这些人走上了正确的道路。但这仍然不够。

在试验中，治疗使认知能力下降速度减慢了25%，足以让参与者多活几个月。对此，Sperling指出，实际上，战胜一种影响全球数千万人的破坏性疾病是另一回事。

更重要的是，lecanemab，在美国的商品名为Leqembi，需要在复杂且严格的监控下进行给药：必须由护理专业人员通过静脉输注；同时，由于该药物可能导致危及生命的脑肿胀和出血，因此必须定期对服用该药物的人进行监测。

2021年，FDA批准了一种类似的抗体aducanumab，但该决定引发了争议，因为该药物的临床试验没有显示出明确的疗效。

尽管有这些波折，lecanemab的研究结果巩固了人们的希望，即如果及早进行治疗，阿尔茨海默病最终可能是可以预防的。这一成功也带来了另一种可能性：这种药物和未来的药物可以联合使用，以应对疾病的不同阶段，这些阶段通常由不同的分子控制。很少有人指望单一的治疗方法能解决问题。但联合治疗试验，既昂贵又复杂，因为每种药物都必须单独测试，也必须与合作分子一起测试。制药公司可能会谨慎地将他们的产品与另一种产品挂钩，以防组合失败，并给他们的药物蒙上阴影。

业内人士信心倍增的情绪不仅归因于抗淀粉样蛋白抗体的成功。目前药企的管线里堆满了潜在的新疗法，一些原本被叫停的候选药物也重新登上舞台。

有希望的组合

阿尔茨海默病有一个漫长而沉默的开端。首先，斑块——粘稠的β淀粉样蛋白的团块——开始在大脑中聚集。它们很快被名为小胶质细胞的免疫细胞包围，小胶质细胞试图蚕食它们，但最终失败了。斑块的大小和数量都在增加，但多年甚至几十年都没有被注意到，直到它们导致另一种名为tau的蛋白质积累到毒性水平，并以缠结的形式在大脑中传播。科学家们仍在研究这一系列事件是如何发生的，但认知症状只有在这些斑块和缠结进展顺利时才会出现。症状的严重程度与tau蛋白缠结的程度相关。

到目前为止，针对tau的个体疗法在试验中表现不佳。但科学家认为，当与抗淀粉样蛋白疗法相结合时，破坏tau蛋白的药物可能效果更好。

密苏里州圣路易斯华盛顿大学（Washington University）的神经学家Randall Batemann表示，他们知道淀粉样蛋白以某种方式驱动病理性tau的积累，然后像野火一样在大脑中传播。因此，他们认为，在试图扑灭tau缠结的火焰的同时，去除助长火焰的β-淀粉样蛋白是有意义的。

Bateman等人在2015年开始计划这样一项试验，但直到最近才可行，因为淀粉样蛋白疗法可能被证明是有效的。去年，他们启动了一项名为Tau NexGen的国际试验。他们招募了168名参与者，他们都可能在很小的时候——通常是30多岁、40多岁或50多岁——患上阿尔茨海默病，因为他们的一个基因突变导致他们过度产生β-淀粉样蛋白。

参与者被分为两组，根据他们是否已经有痴呆症症状或预计在未来十年内出现症状（这些人出现症状的年龄往往与其携带相同基因缺陷的父母发病的年龄相同）。

所有参与者都将接受lecanemab和一种减少tau的抗体，但顺序不同。那些没有症状的人将接受抗tau抗体E2814一年，然后联合lecanemab一起用药；有症状的组将接受lecanemab六个月，然后添加E2814。进行这项试验的研究人员希望他们能利用这种设置来了解最佳治疗组合。

更多的抗tau药物最终将被纳入这项研究，预计2027年后会有第一批试验结果。

Tau NexGen是第一个，也是迄今为止唯一一个正在进行的联合药物治疗该疾病的临床试验。美国正在计划对散发性、晚发性阿尔茨海默病（主要影响老年人，大多数阿兹海默症病例属于这一类）进行类似的试验。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）预计将在未来几个月内决定是否与制药公司建立公私合作关系，共同资助这项名为ATP试验的工作。如果真的这样，患者招募可能会在明年开始。

许多制药和生物技术公司正在开发抗tau疗法，一些是抗体，另一些是使用其它小分子或新的基因方法来阻断病理形式的tau的产生。ATP试验联合负责人Adam Boxer是加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的神经学家，他指出，其中几家公司已经正式表示有兴趣参与。

与Tau NexGen一样，这将是一种预防试验。参与者将很少或没有可检测到的症状，但从血液测试和扫描中可以得到证据，证明他们的大脑中含有斑块和tau缠结的早期迹象。将有大约900名参与者分为6组：1，单用第一种tau疗法；2，单用第二种tau疗法；3，第一种tau疗法与lecanemab联合治疗；4，第二种tau疗法与lecanemab联合治疗；5，单独接受lecanema治疗；6，接受安慰剂治疗。

研究团队希望，抗tau治疗将提高lecanemab的治疗益处，并且在一个良性循环中，通过减少斑块负担，lecanema将为抗tau疗法发挥作用创造更好的条件。

试验的关键是一系列敏感的新生物标志物——对大脑或血液的测量，可以确认疾病状态。大脑扫描监测淀粉样蛋白斑块和tau缠结的存在和严重程度；对血液或脑脊液的测试可以测量病理链中的许多其它分子，如不同形式的淀粉样蛋白和tau。研究人员预计，他们产生的大量分子和临床数据将有助于揭示更多关于阿尔茨海默氏症机制的信息。Boxer提醒，到目前为止，有证据表明tau是阿尔茨海默氏症症状、残疾和最终死亡的始作俑者。但这一假设需要在人类身上进行检验。

联合疗法的试验有一些缺点：它们复杂且管理成本高。Boxer估计，尽管有了新的生物标志物，可以提高临床试验效率，但ATP试验仍将耗资数亿美元。

抗体本身就是昂贵的治疗手段。Lecanemab将以26500美元一年疗程的价格上市。Aducanumab（在美国以Aduhelm的名义出售）最初一年的治疗价格为56000美元，但在公众强烈抗议后，制造商将价格减半。

这些药物对患者来说也很不方便，因为它们必须每隔几周输注一次。圣地亚哥南加州大学的神经学家Paul Aisen是美国阿尔茨海默病临床试验联合会（US Alzheimer’s Clinical Trials Consortium）的负责人，他指出，临床试验的数据表明，需要终身治疗来控制阿尔茨海默病。当输液停止时，这种疾病似乎会反弹。因为长期的抗体治疗是不切实际的，他们认为，一旦抗体去除斑块，用阻断肽生成的口服药物维持低淀粉样蛋白状态可能是有意义的。

这样的化合物确实存在。从2010年左右开始，研究人员试验了一套口服药物，旨在通过调节β-分泌酶和γ-分泌酶中的一种酶的活性来减少大脑中的淀粉样蛋白，这两种酶是淀粉样蛋白产生的关键。但这些药物的临床试验都失败了，人们对它们的兴趣也枯竭了，直到现在它们有了第二次机会。

Randall Bateman（左）等人将进行一项抗tau和抗淀粉样蛋白抗体的试验。

其他候选药物

2018年，一群制药公司同意在他们通常保密的行业做一些不同寻常的事情。他们决定相互分享6项失败试验的机密临床数据，并将其分享给由阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association）召集的一组专家，阿尔茨海默病协会是一个位于伊利诺伊州芝加哥的患者权利游说团体。

该协会希望从灾难性的临床试验中尽可能多地学习，每项试验都测试了不同的β-分泌酶抑制剂。没有一种药物显示出益处，更糟糕的是，许多药物都有毒副作用，包括在某些情况下恶化认知。该协会希望对试验数据进行详细讨论，而不是让试验数据被锁进抽屉。该协会的首席科学官Maria Carrillo表示，其目标是“帮助该领域更多地了解这些研究药物针对的疾病相关生物”。

阿尔茨海默氏症的典型特征：斑块（大团块）和tau缠结（小团块）。

该小组于2021发表的审查报告表明，试验参与者的病情可能过于严重，这类药物无法改善症状，低剂量可以避免副作用。

Aisen认为，一旦现有的斑块被抗体清除，就有可能以低剂量使用这些药物来阻止斑块复发。

一批针对γ-分泌酶的临床试验也失败了。但研究人员并没有放弃这个目标，而是一直在研究一种更微妙的方法。他们希望改变这种酶的行为，而不是完全阻断这种酶——临床实验结果显示，完全阻断γ-分泌酶可能导致毒副作用。

一种在学术合作中开发的化合物具有这样的功能，将在今年的早期临床试验中进行测试。这种药物可以口服，使酶将淀粉样蛋白分解成较短的蛋白质，这种蛋白质无毒，甚至可以起到保护作用。该试验将由马萨诸塞州波士顿的一家新的初创公司Acta Pharmaceuticals赞助，并由美国国立卫生研究院资助。

正在考虑进行联合试验的大多数药物都针对淀粉样蛋白或tau蛋白。但有一些早期的方法试图改善大脑对阿尔茨海默氏症的自然免疫防御机制。研究人员再次从那些易患阿尔茨海默氏症的基因突变家庭身上学到了很多。

有问题的突变发生在一种名为TREM2的基因中，该基因产生了一种位于大脑免疫系统战士小胶质细胞表面的分子。德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学（Ludwig Maximilian University of Munich）的神经科学家Christian Haass表示，调节小胶质细胞可以使其更有效地清除斑块或防止淀粉样蛋白病理学的传播，特别是如果首先通过抗淀粉样蛋白疗法减少斑块负荷的话。他正在计划在小鼠身上进行实验，以测试一种结合TREM2并激活小胶质细胞的抗体如果与抗淀粉样蛋白疗法一起服用，可能会如何发挥作用。一种类似的抗体正在作为单独治疗进行早期临床试验。

疫苗、基因和血浆

越来越多的治疗阿尔茨海默病的方法正在进入临床试验。研究人员的目标是通过疫苗、病毒载体或输血将有用的分子输送到大脑。

与酶药物一样，在2002年第一次抗淀粉样蛋白疫苗的临床试验停止很久之后，疫苗也在被重新发明，当时在一些参与者身上观察到了大脑炎症。

目前有几种抗tau和抗淀粉样蛋白疫苗正在准备中或处于早期临床试验阶段。它们包括tau或β-淀粉样蛋白的片段，经过筛选和包装以避免严重的炎症反应。它们旨在刺激大脑的免疫系统识别和破坏蛋白质的完整版本，主要用于预防疾病或减缓早期疾病的进展。科学家们甚至试图开发出同时攻击tau蛋白和β-淀粉样蛋白的疫苗。

其他研究人员正在押注于基因疗法，以克服由基因突变引起的阿尔茨海默病。

编码一种参与脂肪代谢的蛋白质的APOE基因的不同形式以不同的方式影响阿尔茨海默病的风险。APOE4等位基因与风险增加有关，而APOE2等位基因可降低风险。总部位于纽约市的Lexeo Therapeutics在其开放标签试验中招募了15名患有轻度阿尔茨海默病症状的志愿者，他们有2个APOE4基因拷贝。他们想测试传递APOE2基因变体是否会减轻高风险基因变体的有害影响。因此，他们将该基因连接到病毒载体上，然后将其直接注射到志愿者的脊髓液中。

基因移植似乎是成功的。Lexeo去年报告称，在一些参与者注射后一年的脊髓液中检测到APOE2基因，到目前为止还没有观察到严重的副作用，参与者的tau水平已经下降。现在评估疾病进展是否因此放缓还为时过早，但参与者将被监测到2028年。

基因治疗并不适合所有人，因为已知的基因突变只决定了阿尔茨海默病病例的一小部分。但替代疗法的概念已经被其他人所接受。总部位于加利福尼亚州圣卡洛斯的Alkahest公司完成了一项小型临床试验，测试年轻人血液中的因子是否可以取代衰老过程中失去的因素。

一些研究人员已经发现低技术方法取得了成功。例如，一项大型的、精心控制的试验表明，18个月的有氧运动或伸展运动可以抑制轻度认知障碍患者的认知能力下降，这是在药物治疗期间保持运动状态的价值的基础。

现在说这些潜在的新疗法中哪一种（如果有的话）会成功还为时过早。大多数研究人员认为治疗需要个性化：处于不同疾病阶段的个体需要不同的治疗。Aisen提醒，看到这么多看似合理的方法被采用，真是太好了。但我们还有很长的路要走。

Sperling指出，尽管如此，这么多种方法能进入临床试验还是令人鼓舞的。新的成功曙光正在推动我们前进。

原文检索：

Alison Abbott. (2023) Conquering Alzheimer’s: a look at the therapies of the future. Nature: 616, 26-28. 

张洁/编译

来源：生命奥秘网站（https://www.lifeomics.com）

E.N.D

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