全球首款自分泌PD-1纳米抗体CAR-T疗法获FDA孤儿药资格认定

近日，上海细胞治疗集团自主研发的自分泌PD1纳米抗体“武装化”细胞药物BZD1901项目成功获得FDA孤儿药资格认定（ODD），用于治疗间皮瘤。

BZD1901获批ODD，是集团新药创制的一座新的里程碑。而就在今年3月，BZD1901项目也通过了中国国家药品监督管理局（NMPA）药审中心审评审批，正式开展I/II期临床研究。

据悉，这款药物是全球首款自分泌纳米抗体的CAR-T药物（即纳米抗体武装化细胞药物），该药物用于治疗间皮素阳性晚期实体肿瘤（约50%实体肿瘤为间皮素阳性），在研究者发起的临床研究中，表现出突出的临床疗效。这也是上海细胞治疗集团第二款被国家药审中心批准临床试验药物，代表着该集团白泽计划进入新的发展阶段。

肿瘤免疫治疗近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点之一。在以白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤为代表的多种血液肿瘤常规治疗无效时，CAR-T细胞药物仍能使远超50%的患者长期肿瘤消退，部分血液肿瘤类型接近100%的肿瘤消退，且维持较为长期的疗效。

据了解，2017年至今，全球已有多款CAR-T药物（包括中国2款）连续获得批准上市，都是针对血液系统肿瘤，而实体肿瘤患者众多，肿瘤局部微环境更复杂，获得疗效突破的需求大，难度大，众多科学家和生物医药公司投入了大量人力和财力在实体肿瘤的研发和临床转化方面，以求突破。

上海细胞治疗集团董事长兼CEO钱其军教授于2010年在国际上首次提出自分泌抗体杀伤性细胞药物的概念，通过改变肿瘤局部微环境来改善/提高CAR-T对实体肿瘤治疗疗效，并于2015年3月获得中国发明专利授权，这是白泽T细胞的概念原型。随后，围绕这个独特产品概念连续申请了30多个相关专利，形成系统性的专利护城河，但彼时仍面临一些挑战。从技术上说，CAR-T细胞难以自分泌高水平抗体，从而无法真正意义实现对肿瘤局部微环境的有效改变。

2018年，钱其军教授与国际知名抗体专家、兔单抗的发明人朱伟民教授相遇，深入探讨后认为应建立国际一流的纳米抗体发现平台，利用驼类B细胞免疫库特征和基因测序及人工智能去大规模寻找高表达及高稳定性的纳米抗体。这一想法，得到浙江省嵊州市政府大力支持，并随后在嵊州建立了4100亩驼类养殖基地，同时在上海及美国旧金山建立高水平纳米抗体研发平台，开启了纳米抗体筛选研究的新征程。2019年，纳米抗体研发平台成功筛选到符合预期功能特征的MSLN、PD-1等纳米抗体，并应用到CAR-T细胞，体内外研究显示出良好的抗体分泌水平以及肿瘤杀伤效果。

2019年10月28日，由上海细胞治疗集团共同创始人、副总裁兼细胞药物总裁孙艳带领团队对全球首个靶向肿瘤及其免疫抑制微环境的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物产品（anti-PD1 MSLN-CAR-T）项目进行正式立项，开启白泽T细胞（自分泌抗体的CAR-T）治疗实体肿瘤的药物开发和临床阶段概念验证。

孙艳介绍，BZD1901作为中国自主研发全球首款自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物，开发过程中采用了非病毒基因修饰技术和高表达自分泌纳米抗体技术。这些创新技术在该产品的应用，一方面，为产品带来实体肿瘤疗效突破的巨大潜力；另一方面，也对整个产品开发提出了严峻的挑战。特别是如何基于创新的非病毒载体，开发出生产制备成功率不劣于甚至超越病毒载体的CAR-T产品工艺，通过非病毒载体大幅度降低CAR-T产品成本的同时，实现非病毒载体产品工艺的高稳健性和高商业化可行性。除此以外，基于自分泌抗体形式CAR-T产品的临床开发策略的制定和实施也面临很大挑战。为了攻克这些难题，上海细胞治疗集团先后成立P3赋能团（Project Partner Pioneers）、白泽先锋队、生产突击队，强化管理层赋能、人才引进、项目牵引、跨部门协同以及流程化组织建设，启动BZD1901工艺、临床、产品供给三大战役，并将三大战役融入“三板斧”训战，借助成熟工具方法论持续应用和推动系列研究工作的深入展开。2021年初，工艺战场率先突破。随后，第一时间组建生产突击队，仅用3个月时间，完成新工艺的组合贯通、放大验证、技术转移以及25批次以上临床样本100%成功制备，同时大幅度提升产品品质。高品质产品合格率，较之前提升3倍，解决了BZD1901产品供给的卡脖子问题。

孙艳说，伴随产品供给问题的解决，临床战场3-4个月时间触达超2800例目标适应症患者，快速推动敏感适应症、剂量、疗效等探索，完成2个以上的潜在敏感适应症的明确，并在间皮素阳性罕见病探索到突破性疗效潜力，为产品快速上市解决一些亟需解决的临床需求，做好充分准备。同时，转化医学基于BZD1901体内外及临床数据的关联研究，逐步揭示了纳米抗体武装化细胞药物创新产品概念的独特抗肿瘤机制，推动该类药物创新产品科学及临床科学的深入研究，为纳米抗体武装化细胞药物系列产品推出奠定坚实的基础。截止2022年10月，按照临床药物试验规范开展的研究者发起非注册临床研究数据显示，自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素CAR-T在11例恶性间皮瘤患者实现100% 的疾病控制，临床疗效突出；1例获得肿瘤完全缓解，持续完全缓解已达24个月，6例患者回输后获得部分缓解，客观缓解率达到 63.6%，预示该产品在实体肿瘤的突破性疗效潜力，同时临床研究过程中均未发生严重不良事件。2021年2月，在上海市第十人民医院开展临床研究，在一例晚期难治性卵巢癌患者治疗中成效显著，文章发表《英国医药杂志》旗下的国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》。2022年11月20日，上海细胞治疗集团严格按照国家药监局药品审评中心发布的相关指导原则，完成药学、非临床及临床研究，正式向国家药监局药品审评中心提出新药临床研究注册申请；2022年12月16日，顺利通过国家药监局药品审评中心审查，成功获得受理通知书。“间皮素靶点在肺癌、胃癌、间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中广泛表达，自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素产品的成功开发，将为更多肿瘤患者带来新的治疗机会。”钱其军说，上海细胞治疗集团自主研发的全球首个自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物获批进入I/II期临床研究，也标志着上海细胞治疗集团朝着2016年提出白泽计划：“10年让60%的肿瘤消退，让60%的老百姓用得起，30年让人快乐活到天然寿命”的目标迈出了坚实的一大步。

来源：公众号“细胞与基因治疗领域”、东方网、上海细胞治疗集团

E.N.D

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