【胃肠疾病】Hp感染及其相关疾病防控100问 ( 27-32问 )

来源/消化界(zhgxhj)

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由上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科刘文忠教授担任主编，由南昌大学第一附属医院消化内科吕农华教授担任顾问的《幽门螺杆菌感染及其相关疾病防控100问》（简称：100问）已于近日完稿。“消化界”独家首发《100问》，《100问》涵盖了幽门螺杆菌感染及相关疾病的详尽的防治知识，可以作为《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》完整解读和内容更新，敬请关注！

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本期主题：

四、幽门螺杆菌感染检测/诊断

27. 如何诊断幽门螺杆菌感染？

28. 如何进行幽门螺杆菌感染的组织学诊断？

29. 什么是检测幽门螺杆菌的快速尿素酶试验？

30. 幽门螺杆菌培养有何作用？

31. 什么是检测幽门螺杆菌的尿素呼气试验？

32.¹³C和¹⁴C尿素呼气试验有什么区别？

27. 如何诊断幽门螺杆菌感染？

幽门螺杆菌感染可引起多种胃十二指肠疾病，并与一些胃肠外疾病的发病也密切相关，准确诊断幽门螺杆菌感染是规范化根除治疗的前提。

幽门螺杆菌是一种革兰氏染色阴性螺旋状细菌，其全基因组序列已完全清楚。幽门螺杆菌感染后定植于胃型上皮（胃和有胃化生的十二指肠黏膜）表面，一般以胃窦为主，可产生相对特异的尿素酶。部分幽门螺杆菌可随着胃型上皮代谢脱落失去定植，从粪便排出。幽门螺杆菌感染可激发机体免疫反应，产生相应抗体。

针对幽门螺杆菌的上述生物学特性已开发出多种用于幽门螺杆菌感染诊断的方法，每一种诊断方法具有各自的特点，合理选择检测方法有助于提高诊断的准确性。

根据检测方法是否需要通过内镜检查，可以将幽门螺杆菌检测方法分为侵入性和非侵入性方法。侵入性方法需要胃镜检查活检取胃黏膜标本，标本可进行组织切片染色镜检（组织学检测）、快速尿素酶试验（利用其尿素酶特性）、细菌培养和基于幽门螺杆菌特定的基因检测（分子生物学检测）。非侵入性方法包括尿素呼气试验、粪便抗原检测和血清学检测等（图4-1）。

图4-1

主要参考文献：

1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告  中华消化杂志 2017;37:364-3782. Lehours P. Actual diagnosis of Helicobacter pylori infection. Minerva Gastroenterol Dietol. 2018 ;64:267-279.3. Atkinson NS, Braden B. Helicobacter Pylori Infection: Diagnostic Strategies in Primary Diagnosis and After Therapy. Dig Dis Sci. 2016;61:19-24.4. Sabbagh P, Mohammadnia-Afrouzi M, Javanian M, et al. Diagnostic methods for Helicobacter pylori infection: ideals, options, and limitations. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38:55-66.

28. 如何进行幽门螺杆菌感染的组织学诊断？

通过胃镜检查活检钳取胃黏膜组织，组织经过石蜡包埋、切片和染色，然后在显微镜下观察，这就是组织学检查。胃黏膜组织学检查不仅可做出病变的组织学诊断，还可以观察组织切片上的幽门螺杆菌。幽门螺杆菌最早就是由病理医生通过组织学检查方法发现的。对有经验的病理医生来说，组织切片经过特殊染色后观察，可作为诊断幽门螺杆菌菌感染的 “金标准”。

胃黏膜组织学切片观察幽门螺杆菌需要经过染色，不同的染色方法可影响幽门螺杆菌检出率。常用的HE染色可满意显示胃黏膜组织学形态，但检测幽门螺杆菌的敏感性和特异性相对较低。一些特殊染色，如Warthin-Starry银染色、改良Giemsa染色、Genta染色和免疫组化染色等可提高检测敏感性和特异性，但难以观察胃黏膜组织学形态。联合应用多种染色方法可提高幽门螺杆菌检测的敏感性和特异性，常用HE染色和改良Giemsa染色组合。组织学染色显示的幽门螺杆菌见图4-2。

胃黏膜组织学检查有活动性炎症（中性粒细胞浸润）时，高度提示存在幽门螺杆菌感染。此时，如常规HE染色切片中未找见幽门螺杆菌，则应采用特殊染色方法检测，或用幽门螺杆菌感染的其他诊断方法如尿素呼气试验作进一步检测。

图4-2

主要参考文献：

1. Atkinson NS, Braden B. Helicobacter Pylori Infection: Diagnostic Strategies in Primary Diagnosis and After Therapy. Dig Dis Sci. 2016;61:19-24.

2. Benoit A, Hoyeau N, Fléjou JF. Diagnosis of Helicobacter pylori infection on gastric biopsies: Standard stain, special stain or immunohistochemistry? Ann Pathol. 2018;38:363-369

3. Panarelli NC, Ross DS, Bernheim OE, et al. Utility of ancillary stains for Helicobacter pylori in near-normal gastric biopsies. Hum Pathol. 2015;46:397-403.

4. Rotimi O, Cairns A, Gray S, et al. Histological identification of Helicobacter pylori: comparison of staining methods. J Clin Pathol. 2000 ;53:756-9.

29. 什么是检测幽门螺杆菌的快速尿素酶试验？

幽门螺杆菌的快速尿素酶试验（rapid urease test）是利用幽门螺杆菌可产生相对特异的尿素酶而设计的一种检测幽门螺杆菌感染的方法。检测原理是：在含尿素的溶液中幽门螺杆菌的尿素酶分解尿素产生氨（NH3），导致溶液pH值上升，通过检测溶液pH值改变（用pH指示剂肉眼观察就可判断），判断有无尿素酶存在和尿素酶相对活性，从而可间接判断是否有幽门螺杆菌感染 (图4-3)。

具体方法是：患者空腹行胃镜检查过程中，通过内镜下活检获取小块胃黏膜组织，放入含有酚红和尿素的试剂（淡黄色）中，在室温 (18℃~25℃)下静置等待5~30分钟后观察结果，若最终颜色不变，则视为幽门螺杆菌阴性，变成玫瑰红色或者浅红色则视为幽门螺杆菌阳性。

快速尿素酶试验检测幽门螺杆菌具有简便、快速、费用较低的优点，但其检测准确性易受到活检取材部位和数量影响，多部位、多点活检（尤其是治疗后）可提高诊断准确性。

试剂质量是影响诊断准确性的重要因素。国际上，快速尿素酶试验多用商品名为CLO-test（Campylobacter-like organism, CLO，“弯曲菌样细菌”，这是幽门螺杆菌曾用名）的试剂，其检测敏感性和特异性均可 ≥90%。但国内快速尿素酶试验试剂质量参差不齐，需要加强质控。

图4-3

主要参考文献：

1. Uotani T, Graham DY. Diagnosis of Helicobacter pylori using the rapid urease test. Ann Transl Med. 2015;3:9

2. Graham DY, Miftahussurur M. Helicobacter pylori urease for diagnosis of Helicobacter pylori infection: A mini review. J Adv Res. 2018;13:51-57.

3. Woo JS, el-Zimaity HM, Genta RM, et al. The best gastric site for obtaining a positive rapid urease test. Helicobacter. 1996;1:256-9.

4. Atkinson NS, Braden B. Helicobacter Pylori Infection: Diagnostic Strategies in Primary Diagnosis and After Therapy. Dig Dis Sci. 2016;61:19-24.

30. 幽门螺杆菌培养有何作用？

培养可以直接看到幽门螺杆菌，因此这是诊断幽门螺杆菌感染特异性最高的方法，被称为“金标准”。但幽门螺杆菌对培养的要求高，成功率不一，生长缓慢，因此不能作为常规检测方法。

幽门螺杆菌培养需要特定的培养基和气体环境，一般需要培养3~7天。长出菌落后还需要作细菌鉴定，包括生化鉴定、染色鉴定等，以保证培养出来的确实是幽门螺杆菌。在初次分离培养成功后，尚需作幽门螺杆菌菌株的纯化，纯化后的菌株进行保存和备用。

在临床上，幽门螺杆菌的培养主要用于药敏试验。药敏试验可以筛选出适用于根除幽门螺杆菌的抗生素。药敏试验可检测特定人群中幽门螺杆菌对抗生素的总体耐药情况，为临床医生根除幽门螺杆菌抗生素选择提供有用的信息。药敏试验也是个体化治疗的主要依据，提高幽门螺杆菌根除率。

幽门螺杆菌培养的另一作用是用于科研。这对幽门螺杆菌致病性、免疫性、细菌分型等方面的研究是必须的。此外，幽门螺杆菌培养、分离到的菌株在幽门螺杆菌检测试剂的开发和幽门螺杆菌疫苗研制等方面也必不可少。

主要参考文献：

1. Mégraud F. How should Helicobacter pylori infection be diagnosed? Gastroenterology. 1997;113(6 Suppl):S93-8

2. Baylina M, Muñoz N, Sánchez-Delgado J, et al. Systematic review: Would susceptibility-guided treatment achieve acceptable cure rates for second-line Helicobacter pylori therapy as currently practiced? Helicobacter. 2019;24:e12584

3. Hirschl AM, Makristathis A. Methods to detect Helicobacter pylori: from culture to molecular biology. Helicobacter. 2007;12 Suppl 2:6-11.

4. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告  中华消化杂志 2017;37:364-

31. 什么是检测幽门螺杆菌的尿素呼气试验？

幽门螺杆菌可产生相对特异的尿素酶，后者可分解尿素产生NH3和CO2，CO2在胃肠道吸收后进入血液循环，随呼气从肺排出。有学者利用幽门螺杆菌产生尿素酶的特性，设计了检测幽门螺杆菌的尿素呼气试验（urease breath test，UBT）。受试者口服同位素（13C或14C）标记的尿素后，如果胃内存在幽门螺杆菌，就可将同位素标记的尿素分解为同位素标记的CO2，CO2弥散入血液中，从肺呼出。患者服用尿素后半小时左右呼出的气体中同位素标记的CO2可达到峰值。收集受试者服药前后呼出的气体，检测呼气中同位素标记的CO2，即可判断受试者是否有幽门螺杆菌感染 (图4-4)。

口服同位素标记的尿素在胃内可均匀分布，只要尿素接触的部位存在幽门螺杆菌，就可被检测到，因此可克服幽门螺杆菌在胃内灶性分布的问题。若被检测者无幽门螺杆菌感染，同位素标记的尿素不被分解，则呼出的气体中就无相应同位素标记的CO2。

尿素呼气试验是检测幽门螺杆菌感染的一种非侵入性方法，具有准确、相对特异和快捷的特点。经过严格考核建立的方法其诊断准确性接近95％，因此被视为非侵入性幽门螺杆菌感染诊断方法的“金标准”，是目前临床上最常用的非侵入性检测方法，可用于幽门螺杆菌现症感染诊断和治疗后是否根除的判断。尿素呼气试验检测幽门螺杆菌的特性总结于图4-5。

图4-4

图4-5

主要参考文献：

1. Atkinson NS, Braden B. Helicobacter Pylori Infection: Diagnostic Strategies in Primary Diagnosis and After Therapy. Dig Dis Sci. 2016 ;61:19-24.

2. Ricci C, Holton J, Vaira D. Diagnosis of Helicobacter pylori: invasive and non-invasive tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21:299-313.

3. Graham DY, Miftahussurur M. Helicobacter pylori urease for diagnosis of Helicobacter pylori infection: A mini review. J Adv Res. 2018;13:51-57.

4. Logan RP. Urea breath tests in the management of Helicobacter pylori infection. Gut. 1998;43 Suppl 1:S47-50.

5. Gisbert JP, Pajares JM. Review article: 13C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection -- a critical review. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:1001-17.

32.¹³C和 ¹⁴C尿素呼气试验有什么区别？

尿素呼气试验可分为13C-尿素呼气试验和 ¹⁴C-尿素呼气试验，其检测原理完全相同，经过严格考核建立的这两种呼气试验诊断幽门螺杆菌的准确性基本相同。

¹³C是碳的稳定同位素，而 ¹⁴C是放射性同位素。13C-尿素呼气试验的检查费用一般高于 ¹⁴C-尿素呼气试验。

用同位素13C标记的尿素进行呼气试验检测时，需要扣除自然界中的同位素13C本底，在13C-尿素呼气试验时需要在服药前和服药后30分钟两个时间点分别采集一份被检人员的呼出气体进行检测，检测后值减去前值，结果以超基准δ值（Delta over baseline, DOB）表示。由于大气和日常呼气中没有明显的 ¹⁴C本底， ¹⁴C-尿素呼气试验中仅需要采集一次测试呼气即可，检测结果以每分钟衰变（disintegrations per minute，dpm）表示。13C-尿素呼气试验的呼气用质谱仪或红外光谱仪检测，而 ¹⁴C-尿素呼气试验的呼气用液闪法或电离法检测。

主要参考文献：

1. Graham DY, Miftahussurur M. Helicobacter pylori urease for diagnosis of Helicobacter pylori infection: A mini review. J Adv Res. 2018;13:51-57.

2. Logan RP. Urea breath tests in the management of Helicobacter pylori infection. Gut. 1998 Jul;43 Suppl 1:S47-50.

3. Hamlet AK, Erlandsson KI, Olbe L, et al. A simple, rapid, and highly reliable capsule-based 14C urea breath test for diagnosis of Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol. 1995;30:1058-63.

4. Savarino V1, Vigneri S, Celle G. The 13C urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Gut. 1999 Jul;45 Suppl 1:I18-22.

5. Ozdemir E1, Karabacak NI, Degertekin B, et al. Could the simplified (14)C urea breath test be a new standard in noninvasive diagnosis of Helicobacter pylori infection? Ann Nucl Med. 2008;22:611-6.

下期预告：

四、幽门螺杆菌感染检测/诊断

7.¹⁴C-尿素呼气试验安全吗？

8. 呼气试验的检测值是否与幽门螺杆菌数量呈正相关？

9.¹³C-尿素呼气试验中，同位素尿素剂量大小对检测准确性有何影响？

10. 尿素呼气试验诊断幽门螺杆菌感染需要注意什么？

11. 什么是幽门螺杆菌血清学诊断？

12. 什么是粪便幽门螺杆菌抗原试验？

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