二甲双胍，能让你活到120岁，还物美价廉的抗衰老药？

二甲双胍恐怕是治疗二型糖尿病最古老的常用药物了。1958年被批准在英国使用，1995年在美国上市。

最近这个老药被炒得火热，英国销量最高的报纸之一《每日电讯报》, 发文称它为 “世界上第一个抗衰老药物可以让人活到120岁”。

二甲双胍是从法国丁香中分离出来的胍类化合物的衍生物，常规剂量可以高达每日2,000毫克，安全性和有效性的记录还是比较好的^1-3。

是什么让科学家重新认识这个老药的呢？

与我前两篇文章提到的雷帕霉素不一样，二甲双胍并不是从美国国家老龄研究所的ITP项目中筛选出来的。

虽然也有研究人员发现用了二甲双胍以后，线虫 ⁴ 的寿命增加了大约20％。低剂量的二甲双胍让小鼠 ⁵ 的寿命增加了大约6%，而高剂量的二甲双胍有毒性。

但是这些只是模型动物的结果，有>400种化学物质可以延长模型生物的寿命，但如果不能让小鼠的寿命增加大于10%，可能在人身上很难见到效果。传统经验表明，即使用同样的方法，人的寿命的延长比这些模型动物要微弱得多。

真正让科学家们对这个老药有个新的认识是来自一个流行病学的研究 ⁶。

这个研究原本是比较使用二甲双胍或磺酰脲类药物治疗的二型糖尿病患者的存活率。

可是，研究人员又多做了一步，同时把病人和背景大致匹配的健康人进行比较。这些健康人有和糖尿病患者相似的年龄，性别，吸烟状况和临床状况。

结果意外的发现，虽然在服用药物以前，糖尿病患者病情严重，但服用过二甲双胍的糖尿病患者比没有糖尿病的健康人寿命长15％ (adjusted median survival time)。

看到这个结果，是不是有冲动马上去搞些二甲双胍来吃？

先不要太激动, 这个流行病学的研究有好几个很大的问题：

1. 这个寿命的增加很小，虽然有统计上的显著效果。这个结果应该更好的被理解为服用了二甲双胍的二型糖尿病患者可以和正常健康的人寿命差不多。

2. 因为二型糖尿病患者会有很大的几率得心血管系统疾病，这些患者除了服用二甲双胍，很可能会增加运动强度，改变生活习惯，密切监控血压和胆固醇。这个研究没有考虑这些因素对寿命的影响。

3. 因为实验设计里面病人筛选的标准，这个研究有倾向地选择了一组相对健康，循规蹈矩，自己主动愿意配合治疗方案的糖尿病患者。

4. 最后也是最重要的一点，这只是一个流行病学的相关性研究，相关性≠因果。我在以前一篇文章里面反复强调过这个，有兴趣的朋友可以戳我去看。

最近，由美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院老龄化研究所所长Nir Barzilai领头，正在做一个临床实验，就是要直接证明因果：二甲双胍是否可以延长人的寿命。

这算是历史上第一个以延缓衰为最终目的的临床实验 ⁷，被起名为TAMES (Targeting Aging with Metaformin)，是由一个公益组织AFAR出资赞助的。

临床实验的细节

这个临床实验正在美国好多个老年学中心热火朝天的进行中。

研究人员希望招募大约3000名65-79岁的老年人志愿者。一半人会服用安慰剂，一半人会服用二甲双胍。

就像我以前重复提过的，对于延缓人的衰老，目前还没有被证实的效果标记。这个药物的成功与否将会以一个不寻常的标准来判断 ：看它是否能够延缓随着年龄增长而急剧增加的几种疾病的发病率，例如，心血管疾病，癌症, 阿尔茨海默症以及死亡率。因为，对于这些疾病，衰老是一个比所有其他因素结合在一起都要更大的风险因素。

注：这个图里意外事故的曲线挺有意思的。从15-74岁发生的几率是一样的，只有到了74岁以上才有升高的趋势。也可以理解哈，年纪大了，脑子反应慢了，手脚不灵活了，发生意外事故的几率增加。数据来自于The Millbank Quarterly, Vol. 80, No. 1, 2002 from 1997 U.S. Vital Statistics.

如果能从根本上延缓人的衰老，让80岁的人拥有40岁的身体，说不定就可以把这些和衰老有关的疾病一网打尽，最不济也可以推迟病发，让老年的生活质量有显著的提高。

毕竟现在大多数人关心的不仅仅是绝对寿命，更重要的是健康寿命。

这在FDA的历史上是前所未有的。 长期以来，FDA一直贯彻的宗旨是“一个疾病，一种药”。这个实验可以算是多种疾病，一个二甲双胍。

FDA表示，尽管目前尚不能确定所提出的实验设计是否可以确定二甲双胍具有抗衰老的作用，但是他们也认识到这种药物可能会改善老年人的生活质量和寿命，所以并不反对。实验设计的最终疾病症是多种由衰老引起的疾病还是衰老本身都不重要。

这个临床实验由一群大学教授们发起，没有一个生物公司加入。虽然他们不需要FDA的正式批准，但非常希望能得到FDA的认可。

FDA也许会从这个实验的结果里看到亮点，以后会考虑将衰老本身定义为一个疾病，成为药物开发的合法目标。从而更多生物制药公司可以加入，开发出更好的药物。

二甲双胍的副作用

必须要强调的是，在这个临床实验的结果出来之前，我不建议大家现在就把二甲双胍当做保健品来吃， 因为二甲双胍还是有一定副作用的，尤其是长期服用的话。

比如，二甲双胍会干扰维生素B12的吸收，增加缺乏维生素B12的风险 ^8,9。低B12水平会增加得心血管疾病的风险。保健品中常见的低剂量的维生素B12根本不够。服用二甲双胍的人应确保服用更高剂量的B族维生素 (至少300 毫克甲基钴胺素-维生素B12活性形式)。

另外有一些研究表明，二甲双胍可降低男性的游离睾酮水平和总睾酮水平 ¹⁰。睾酮对男性糖尿病患者尤为重要，因为它能提高患者对胰岛素的敏感性 ¹¹。

别的副作用还包括胃肠道不适或轻微的味觉障碍。有些时候，二甲双胍可能引起严重的乳酸性酸中毒 - 血液中的乳酸积聚。

如果您正在使用或正在考虑使用二甲双胍，需要咨询您的医生，服用B族维生素，并定期检查您的肾功能，同型半胱氨酸水平以及男性游离和总睾酮水平。

总结

不管这个实验最后是不是能够成功，都会给抗衰老药物的研究带来很多新的提示和帮助。

如果二甲双胍真的取得了良好的效果，它会比别的正在研发的抗衰老药物便宜的多。

最后我想引用Dr. Nir Barzilai的一段话：

“我从小就相信我们有能力改变世界（或是其中的一部分）。也许之前很多人也说过同样的话，可是失败了。但没有关系，我们可以从倒下的地方爬起来，重新开始一个更好的计划。和以往不同的是，通过与许多人建立合作，创超机会和发展友谊，我们现在不是一个人在战斗，我们会成功。

 “I was raised on the belief that it is possible to change the world (or part ofit). Many have said it before and failed. But it doesn’t matter, you startagain with a better plan. The difference today is that by creatingcollaborations, opportunities, and friendships with many others we have morethan a village to succeed.”

参考文献：

1. Hadden, D. R. Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. J R Coll Physicians Edinb 35, 258-260 (2005).
   

2. Graham, G. G. et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 50, 81-98, doi:10.2165/11534750-000000000-00000 (2011).

3. Perla, V. & Jayanty, S. S. Biguanide related compounds in traditional antidiabetic functional foods. Food Chem 138, 1574-1580, doi:10.1016/j.foodchem.2012.09.125 (2013).

4. De Haes, W. et al. Metformin promotes lifespan through mitohormesis via the peroxiredoxin PRDX-2. Proc Natl Acad Sci U S A 111, E2501-2509, doi:10.1073/pnas.1321776111 (2014).

5. Martin-Montalvo, A. et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun 4, 2192, doi:10.1038/ncomms3192 (2013).

6. Bannister, C. A. et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab 16, 1165-1173, doi:10.1111/dom.12354 (2014).

7. Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B. & Espeland, M. A. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab 23, 1060-1065, doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011 (2016).

8. de Jager, J. et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 340, c2181, doi:10.1136/bmj.c2181 (2010).

9. Mazokopakis, E. E. & Starakis, I. K. Recommendations for diagnosis and management of metformin-induced vitamin B12 (Cbl) deficiency. Diabetes Res Clin Pract 97, 359-367, doi:10.1016/j.diabres.2012.06.001 (2012).

10. Ozata, M., Oktenli, C., Bingol, N. & Ozdemir, I. C. The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men. Obes Res 9, 662-667, doi:10.1038/oby.2001.90 (2001).

11. Grossmann, M. et al. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes. J Clin Endocrinol Metab 93, 1834-1840, doi:10.1210/jc.2007-2177 (2008).

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