Nature neuroscience：青少年脑发育的个体差异性

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无论是从社会、心理的角度来看，还是从生物的角度来看，青少年时期都是一个重要的发育时期。在青少年时期，人和他人的关系变得更加复杂，同辈之间的关系愈加重要，社会认知能力有明显的发展。与这些心理社会学的变化相伴的是大脑结构和功能上的变化。目前针对青少年神经认知发展的研究大多数都关注于人群平均水平，忽略了发育过程中的个体差异。从这个角度出发，本文认为这个领域应该更多地关注个体差异。为了阐明考虑发育个体差异的重要性，考虑了三种神经认知处理个体差异来源：社会经济地位，文化和同辈环境。为了评估神经发育过程中的个体差异，需要大规模的纵向研究数据集。未来针对发育的神经影像学研究应该试图描述个体差异，以对青少年时期的神经认知发展有更细致的认识。本文发表在JAMA Psychiatry杂志，思影曾做过相关文章解读，可结合阅读，增加理解。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

引言

青少年时期，即从青春期到独立成人期的阶段，是人在社会、心理和生物学上发生重要变化的时期。这个时期有社会化倾向，青少年更多地花时间和同辈在一起，并且同辈更多地影响到青少年的自我概念，幸福感和行为。社会认知中的几个重要方面在青少年时期继续发展。和成人相比，青少年在冒险行为及其感知上更多地受到同辈的影响，对于社交隔绝更敏感，并且在做决定时更少地使用他人的观点。和这些社会心理学的变化相同步的是包括激素和物理在内的生物学的变化，这些变化是青春期及之后大脑发育的特征。

人类青少年神经认知发展的领域在过去二十年迅速发展，现在已经有很多神经影像学的研究来描述这个时期大脑结构和功能的发育。这些研究中大多数都关注于组平均的大脑发育，这种基于组的方式很有用，因为它能够提升通常依赖于小样本研究的信噪比和统计强度。然而，对于每个人来讲青春期都是不同的，在行为和生物学的发展上个体差异都非常明显。对不同个体的组平均忽略了青少年及其大脑发育的个体特征。在本文中，我们回顾之前针对青少年个体差异的相关工作，并指出对个体差异的强调是青少年神经科学领域的重要一步。

个体水平的脑发育

在青少年时期人类大脑经历了明显的结构变化，包括灰质体积，曲面区域和皮层厚度，以及白质体积和微结构的变化。最近的分析显示，大脑皮层的结构变化轨迹在三个不同国家的儿童、青少年和年轻成人群体中具有一致性。在儿童早期皮层灰质体积增加，在青少年时期额叶、顶叶和颞叶区域灰质的体积和厚度降低变快，20多岁时趋于平稳。在儿童和青少年时期皮层白质呈线性增加。

皮下区域在青少年时期也有结构上的变化，对于不同的区域其发育轨迹有明显的异质性。一项研究综合使用了纵向和横向研究，被试群体是147名7-24岁的青少年，其中53位接受了超过2次扫描。对整个人群平均而言，一些结构（尾状核，壳核，伏隔核）的灰质体积随年龄增加而降低，而其他的区域显示出U形（杏仁核、小脑、海马、苍白球和丘脑；如图1）的发育轨迹。最近一项对270名8-28岁的参与者进行的加速纵向研究显示，海马体各亚区的发育轨迹不同。

图1：7.0-23.3岁灰质总体积的发育轨迹。纵轴表示平均体积（cm3），横轴表示年龄（岁），青色表示男性（n=94），红色表示女性（n=53），阴影表示95%置信区间。

通过对这些研究数据的检查可以发现在皮层和皮层下区域其结构发育轨迹差异很大（如图2）。可能轨迹的数值（如体积）和坡度（如发育轨迹）都显出个体差异。然而很少有研究从统计上评估个体差异，并且那些评估个体差异的研究往往对于个体的数值建模而不是对变化率建模，部分由于现有数据集的限制，为了对发育轨迹个体差异建模，需要同一个体不同时间点上的扫描结果。目前很多已有的数据集来自使用加速纵向方法的研究，研究中很多从不同年龄开始采集的人群在短期内被采集2次或更多。纵向追踪数据的缺乏和样本量的偏低进一步降低了从统计上建模个体差异的可能性。

图2 四组不同人群的全局皮质指标发育轨迹：儿童精神病学分枝(粉色)，匹兹堡(紫色)，神经认知发展(蓝色)和大脑时间(绿色)。图中表示了皮质平均厚度，总表面积和总体积的意大利面图，控制了性别因素。彩色线条代表广义加性混合模型(GAMM)拟合，浅色区域代表95%置信区间。

一项研究试图通过研究三个脑区（前额叶，杏仁核和伏隔核）的相对发育情况来强调这个问题。脑区发育成熟的年龄在此研究中被定义为灰质体积稳定的年龄。成熟度用组水平和个体水平两种分析方式度量。组水平的分析表明每个区域的灰质体积发育轨迹有较少的差异：杏仁核灰质体积持续增加直至青少年中期，伏隔核灰质体积在青少年期少许减少，前额叶灰质体积在青少年期持续显著降低。然而这一规律并不通用于所有个体（如图3）。在大脑发育的模式上个体差异很大，一些个体不同区域发育模式有很大不同，而另一些个体各区域发育模式差别很小。尽管本研究有一些局限性，但它表明对于青少年而言，其脑结构发育在数值和变化率上都并不均质。

fMRI的研究表明，平均而言，神经活动也显示出和年龄相关的变化。然而，很少有研究关注个体差异。这一部分是因为纵向fMRI研究难以从重测信度误差中找出真正的年龄相关变化。例如，对冒险行为的横断面发育性核磁共振成像研究显示了巨大的个体差异，小规模的纵向fMRI研究也显示了类似的结果。这表明在不同的青少年中脑功能活动的发育轨迹可能不同。

图3 三个脑区灰质的平均轨迹和个体轨迹 

a，对33名参与者的杏仁核、伏隔核和前额叶皮层的灰质体积平均发育轨迹进行了至少三次扫描，扫描时间从童年晚期到成年早期，虚线表示95%置信区间。

b. 33名参与者的个体化发育轨迹。

许多基因和环境因素在个体结构功能脑发育过程中扮演了重要角色，包括青春期不同阶段、性别、营养、家庭和学校环境。为了阐明不同环境对个体神经认知发展的影响，在接下来的部分我们将讨论三项个体差异的社会-环境来源：社会经济地位，文化和同辈环境。

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社会经济地位（SES）

儿童成长的社会经济环境对其身体健康、心理健康和大脑发育方式都有显著影响。在一项包括3-20岁个体的横断研究中，父母受教育年限和很多区域的皮层表面积都显著正相关，这些区域和语言、阅读、社会认知、执行功能和空间技能相关。家庭收入和皮层表面积呈对数相关：和高收入家庭相比，低收入家庭收入的微小增长与个体皮层表面积更大的变化幅度有关。另一项针对5-18岁参与者的研究显示，社会经济地位与年龄在杏仁核和海马体灰质体积上存在交互作用(如图4)。对于拥有最高社会经济地位的人来说，年龄越大，左侧额下回和颞上回的体积就越大，而对于社会经济地位最低的个体来说，年龄越大，这些区域的体积就越小。这些研究表明，社会经济地位影响大脑发育，但我们对这种关系的理解尚不完整。社会经济地位可能会调节参与者完成认知任务的方式、导致大脑结构和功能的差异，或者直接调节大脑发育和认知结果之间的关系，或者通过慢性压力或营养等远端因素影响大脑发育。虽然确切的关系并不清楚，上面两项研究说明了将社会经济地位与年龄相结合对于更细致地了解青少年发展个体差异的重要性。未来的研究应该尝试描述SES影响大脑发育的机制。

在青少年和年轻成人中，SES与对社会认知任务的神经反应有关。在一项研究中，12-13岁的孩子在被动观看带有情绪的面孔时接受fMRI扫描。青少年的社会经济地位(通过家庭收入和父母教育程度来衡量)与观看愤怒面孔时背内侧前额叶和杏仁核的活动强度呈负相关(如图5)。马斯卡特尔和他的同事们也调查了自我报告的社会地位和与心智化有关的大脑活动的影响。18-24岁的本科生(青春期后期和成人早期)观看了据称是其他学生的面孔照片，并阅读据称是照片中人物所写的第一人称文章（心智化条件）。在非心智化条件下，参与者被要求观看和阅读与无生命物体的内容。参与者报告了他们对自己社会地位的感知：即他们自评在财富、教育和就业前景方面的地位与大学同辈的对比。本研究采用与社会经济地位相关的主观报告，虽然社会经济地位通常通过对一个人相对同辈地位的客观衡量来评估(例如，家庭收入)。结果显示，自我报告的社会地位和这项任务心智化条件中的激活差异相关。自我报告社会地位更低的个体，其前额叶中部、楔前叶和左侧后部颞上回的活动强度更高。然而，这项研究并非是纵向研究。很多研究表明社会经济地位（由家庭收入衡量）较低的儿童在心智化任务中表现更差。总体而言，这些研究对于社会经济地位和儿童青少年社会相关任务中的神经认知表现的相关提供了初步证据。

未来的研究可以去评估更大的年龄范围（理论上从童年晚期和成年早期）来了解社会经济地位的个体差异怎样影响发育过程心智化和神经机制的关系。这是一个重要的研究问题，因为研究显示出心智化能力以及其依赖的脑区在青少年期继续发育发展。

图4社会经济地位和年龄的交互作用对左侧额下回和左侧颞上回体积的影响

a 左侧额下回（深蓝色）和左侧颞上回（浅蓝色） 

b,c 社会经济地位和年龄的交互作用对左侧额下回（b）和左侧颞上回（c）体积的影响

社会经济地位的个体差异也与社会排斥引发的神经活动相联系，这通常通过一项在线扔球活动“橄榄球”来评估。在游戏中，参与者与两个在线(虚拟)玩家玩接球游戏。在第一轮，其他玩家将球扔给参与者，并让他/她参与游戏(社交融合)。在第二轮游戏中，其他玩家先把球扔给参与者，但在剩下的游戏时间里，他们会停下来互相传球(社交排斥)。青少年对于这个游戏中的社交排斥会表现出情感和神经上的过分敏感。例如，与社会融入情景相比，社会排斥情景下青少年大脑岛叶前部(AI)和扣带回前部(ACC)的激活增加，并且这种激活与自我报告的痛苦程度呈正相关。然而，一项针对16-17岁青少年的研究显示这种激活模式与社会经济地位相关。参与者一边玩扔球游戏，一边接受fMRI扫描，然后他们玩了模拟驾驶游戏，在这个游戏中，他们的社会从众性(参与由同伙暗示的危险行为)被评估。对于社会经济地位（根据父亲的教育水平测量）较低的个体，许多区域的神经活动增加与驾驶游戏中的从众性增加有关，包括：ACC、AI(岛叶前部)、腹侧纹状体(VS)、腹内侧和背侧前额皮质(vmPFC, dmPFC)和颞顶联合(TPJ)。而对于那些社会经济地位高的人来说，这些区域活动的增加与从众性的降低有关。作者强调了这些区域之前被认为和情感（AI, ACC），奖赏（VS, vmPFC）以及心智化(TPJ, vmPFC)相关，但是为什么社会经济地位对此有调节作用尚不清楚。

总的来说，这些研究表明社会经济地位和发育过程中大脑结构以及社会认知的不同相关。在青少年发展的认知神经科学研究中，对SES进行分析并不是惯例，但这些结果表明，它可能与有意义的个体差异有关，应该被考虑进去。

图5 社会经济地位和青少年早期观看愤怒面孔时脑活动的负相关。

a.背内侧前额叶和 

b.杏仁核在观看愤怒面孔条件相对注视条件的激活与社会经济地位负相关

文化

全世界的青少年在非常不同的文化中长大，不同的文化有不同的习俗、信仰以及对青少年行为期待的不同框架。对于青少年的社会期待在不同的文化中差异很大，有一些文化期待年轻人接受全日制的教育并且和他们的养育者共同生活直到20岁左右；在其他的文化中，年轻人被期待在更小的年纪就达到经济独立并且在达到性成熟之后尽快有自己的家庭。

尽管在接受的社会期待方面有很大的不同，就自我调节(监督和控制自己行为和情感的能力)和感觉刺激寻求(体验新鲜事物和冒险的欲望)而言，不同文化中的青少年行为发展有一些显著的相似之处。在这项研究所涉及的11个国家中，大多数国家个体的自我调节能力在青少年时期直线提高，在25岁左右达到稳定，而感官刺激寻求在儿童晚期和青春期之间增加，在青少年晚期达到最高，然后在20岁左右下降。然而，这一模式在各国并不一致。在一个研究中，10-30岁的参与者完成了在健康和反社会方面风险寻求的自我报告问卷以及两个实验任务：一个红灯驾驶任务，评估在驾驶模拟器游戏中所承担的风险；还有气球模拟风险任务，在这个任务中，给气球充气可以赚到钱，如果气球爆了就会损失钱，而气球在任何时候都可能爆掉。不同国家的个体中显示出的行为随年龄变化轨迹有所不同。举例来说，闯红灯驾驶在印度、约旦和菲律宾与年龄的关系表现为倒U型; 在中国、意大利和美国，呈线性和二次型；在哥伦比亚呈负线性关系；在塞浦路斯、肯尼亚、瑞典和泰国无年龄效应。这些结果提示青少年成长的不同文化会导致其行为发展的个体差异，但是个体差异底层的神经认知发展机制尚不清楚。

文化神经科学是一个新兴领域，它评估了文化和大脑结构功能的关系，并且成年人中的研究也表示了不同文化中多种认知任务的差异。然而，很少有研究侧重青少年发展的文化差异，尽管学界已经对于这个方向作为前沿方向有了共识，以及青少年在不同文化中扮演了非常不同的社会角色。在这个领域较少的青少年研究之一是一项fMRI研究，要求美国的白人和拉丁裔青少年玩游戏来为自己或家人赚钱，结果显示，在这两个文化群体中，对家庭的付出与大脑活动的不同模式有关。尽管说在两组人中的行为表现有相似之处，但是脑活动存在一定差异。当为自己赢钱时，与为家人赢钱相比，白人参与者的腹侧纹状体（VS）、背纹状体(DS)和腹侧被盖区(VTA)表现得更为活跃。与之相反，拉丁美洲青少年在两种情况下对应区域的活动强度相似。作者假设这种活跃模式的不同可能反应了青少年花时间在家庭事务上的不同，拉丁裔青少年会花更多的时间帮助家庭事务，可能因为不同文化下的青少年所承担的社会义务不同。支持性的证据是，在fMRI研究中，在为家庭赢钱时，两组被试的VS, DS, VTA区域的活动强度和自我报告的帮助家庭的愉悦程度和满足程度正相关。

在家庭义务承担上的个体差异也和风险承担相关，一项针对14-16岁墨西哥裔青少年的研究表明家庭义务承担水平更高的青少年在气球模拟风险任务中更不易冒风险。这些研究表明，家庭关系中的文化差异可能与青少年在神经认知以及风险承担上的差异有关。

不同文化的青少年在对同辈影响的易感性上有文化差异。在美国和英国开展的研究表明，和成年人相比，青少年更容易受同辈影响。目前，对于文化与同辈影响关系的结果尚不一致。一些研究表明同龄人的药物滥用在工业化国家和地区（香港，美国和英国）中会影响到青少年自身的药物滥用。一项研究将美国和中国的青少年做对比，发现青少年的吸烟行为在两种文化中同等程度地受到同龄人吸烟行为的影响。然而，在美国青少年样本中，一些更早的研究表明同辈影响能预测白人而非黑人的吸烟行为，同辈影响对于白人吸烟行为的预测效应更强。

未来的研究应该探索这些文化差异对于青少年在受同辈影响性个体差异的神经认知机制的潜在影响，而不局限于吸烟行为。一项对于墨西哥裔美国16-18岁青少年的研究中，一项评估社会影响易感性（通过参与者在看了其他人的评分之后对艺术作品评分的改变）的研究激发了与心理状态推理（内侧前额叶，颞顶联合）和自我控制（腹外侧前额叶）相关的脑区。然而这项研究没有包括其他文化背景的青少年。一项针对14-18岁美国青少年的研究发现在同辈在场情况下的风险行为提高受到纹状体区域激活程度提高的调节，这一区域被认为与奖赏相关。然而这项研究也没有考虑文化差异。有一种可能性是，来自对同辈影响敏感性低文化的青少年，在有同辈在场的情况下做决定时，他们与自我控制相关的大脑区域会表现出更高的活跃度，以及/或与奖励相关的区域的活跃度会降低。并不清楚文化如何影响跨年龄的同辈影响敏感性，因为大多数现有的研究只关注青少年年龄组，或使用更广泛的年龄组但没有报告文化差异。例如，有研究报告了从儿童早期（8-10岁）到成人期（25岁以上）社会影响的减少，但是这些研究大多没有考虑种族的不同。对于吸烟的研究表明，不同种族的青少年受到同辈吸烟情况的影响可能不同，但尚不清楚这些文化是如何影响社会效应随年龄变化轨迹的。

同辈环境

在青少年时期，个体和他们的同辈发展出愈加复杂的关系网络，每个个体和同辈之间的交互模式不同。首先，青少年受到同伴伤害的程度不同：一些青少年从未被欺凌，而其他人报告了被拒绝和欺凌的长期历史。第二，青少年在朋友的数目和质量上不同，体现为他们感受到被朋友理解和支持的程度不同。这对于他们的心理健康和幸福感有实质性的影响，并且能够影响他们对于社会交往的行为和神经反应。同样地，同辈关系是个体差异的重要来源之一，应该被纳入青少年神经认知发展研究的考虑范围之内。

有被同辈重复拒绝历史（由回顾性自我报告评估）的青少年在橄榄球任务中显示出对社交排斥不同的神经反应。具体而言，和被群体稳定接受的青少年相比，被持续拒绝的青少年在社交排斥中背侧前扣带回的活动强度更高。一项研究表明14-16岁有受到同伴伤害历史的女孩和受同伴伤害水平低的女孩相比在模拟驾驶任务中的风险行为水平更高，并且在风险任务中包括杏仁核、内侧前额叶皮层、内侧后顶叶联合、后顶叶联合、颞顶联合和纹状体的激活强度更高。社交排斥也和典型样本随后的风险行为相关。第二项研究显示，在模拟驾驶任务中，自我报告对于同辈影响抵御程度较低的青少年在被社交排斥之后尤其倾向于风险行为，并且该行为被右侧颞顶联合的神经活动所调节。在橄榄球任务后的个体差异也和精神病理学的症状相关：在一项对青少年女孩的研究中，背侧前扣带皮层，膝下前扣带皮层和岛叶前部在社交排斥中的激活和抑郁以及社交焦虑的症状相关，并且这一连接在被慢性伤害的个体中更强。

与之相反的是，积极的社会环境对于青少年而言有长期好处。例如，一项针对14-24岁参与者的研究表明自我报告的友谊质量能预测一年后更好的心理社会功能。另一项研究中，积极的同辈关系减少了消极父母教养和随后反社会性行为（比如打架斗殴）的联系强度，并且减少了同辈冲突和风险行为的联系。

这里回顾的fMRI和行为学上的研究表明青少年的同辈环境能从积极或者消极方面影响其发展。有些研究者称神经生物学上的个体差异会决定青少年对于社会环境的敏感程度，提示我们同样的社会环境可能会对不同的青少年有不同的影响。例如，对于社会威胁线索特别敏感的人患上社交焦虑和其他内化问题的风险更高。总体而言，这一研究提示我们应该度量同辈环境中的个体差异来更好地理解为什么青少年在评估社会交往的神经认知任务中反应不同。

局限性

首先，很多在青少年发展个体差异中发挥重要作用并未在上文提及。其他的社会环境因素包括教养方式，兄弟姐妹数目和关系以及学校环境。另外一个重要的青少年发展个体差异来源是个体所属的青春期阶段。大多数研究都将发育轨迹作为年龄的函数，但是实龄和青春期阶段在童年晚期和青春早期不是紧密联系的：在青春期发育上的个体差异很大。包括了对青春期阶段估计的研究发现，大脑在结构和功能存在的差异不仅仅与实龄相关。因此，我们认识到这里所探讨的三个社会环境因素可能与青春期阶段有交互作用，从而决定了青春期的大脑发育。

第二，和所有环境因素相似，这里讨论的三个因素不是孤立地发挥作用的，它们之间有重要的相互关联。例如，青少年报告同伴伤害的普遍程度存在显著的文化差异(例如，波罗的海国家的比例相对较高)，而社会经济地位低的青少年成为受害者的风险也会增加。社会经济地位的指标和种族是紧密相关的。

      第三，环境因素在很多方面和基因因素共同发生作用。社会环境能够引发或者是降低风险基因的影响。一个发育上的例子是家庭环境能够和孩子的基因交互影响童年创伤对神经、行为和心理健康的影响。携带MAOA-L等位基因的受创者比不携带该基因的个体更容易出现反社会行为障碍，可能是因为MAOA-L等位基因与检测威胁的大脑区域的高反应性以及负责情绪控制的大脑区域的激活减少有关。这使得携带该等位基因的个体对之后的反应性攻击和暴力更易感。基因和环境的因素也可能是相关的。例如，一个害羞的孩子可能会引起家庭和同辈不同的行为反应。因此在个体基因、青春期水平和成长环境之间存在复杂的交互和相关，这对于研究青少年大脑发育至关重要。

值得注意的是，目前的成像技术部分造成了研究个体大脑程度的局限性，也对于之前提到的几点局限性造成了影响。例如，因为个体大脑结构和功能的差异，很难确信地说能在各个体之间识别出功能上等同的区域，并且去解释血流动力学反应函数上的个体差异。但是，这并不代表没有办法。当前已经开发出了一些在保持组水平统计稳定性基础上的个体差异衡量的方法，这些方法的提示有助于在未来展开更高质量的个体水平的分析。包括我们公众号曾作出解读的：

总结：

本文很好的总结了当前青少年研究中存在的个体差异关注不足的问题，从影响青少年神经发育的三个主要影响因素出发，对社会经济地位，文化和同辈环境如何影响青少年的神经发育做出了较为详细的介绍，对于了解相关方面的研究而言是重要的信息资料。

作者指出，要提高相关方面的研究的未来方向主要在以下几点：

首先，研究个体差异需要大样本量来提供足够的统计效力。一种方法是使用公开的数据集，比如HCP和ABCD的数据集等，尽管这些公开数据集中大部分是来自成人的横断研究。应当鼓励研究青少年的科学家之间的数据分享。

第二，需要纵向数据。

第三，年龄跨度需要更大，理想情况是跨童年晚期到成人早期。

第四，应收集有关个体差异变量的数据，并将其作为感兴趣的变量进行分析，例如通过提取纵向建模的个体坡度或潜在变化分数和/或使用群体变异性度量。

最后的建议是未来的研究应该识别特定的受个体差异变量影响的神经成分系统，来把目前涉及到不同脑区和系统的研究统一起来。结合以上建议，我们可以开始建立对大脑在整个青春期的发展轨迹以及影响发展轨迹的个体变量更全面的认识。

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