Biological Psychiatry：精分患者大脑的组织体积变化与脑网络连接有关

请点击上面“思影科技”四个字，选择关注我们，思影科技专注于脑影像数据处理，涵盖（fMRI,结构像,DTI,ASL,EEG/ERP,FNIRS,眼动）等，希望专业的内容可以给关注者带来帮助，欢迎留言讨论及转发推荐，也欢迎了解思影科技的课程及数据处理服务，可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询(电话[phone]，杨晓飞）。(文末点击浏览）

人类的大脑是一个复杂的网络，在解剖学上，神经元相互连接，并相互作用，在全脑组成一个庞大的结构网络。该网络在功能层面，促进区域间的信号传递，表现为同步和共激活的模式；同时，也支持包括神经传递和细胞代谢所需的分子传输。总之，大脑白质“连接体”的结构从根本上塑造了大脑的发育和功能。

虽然强大的网络系统在通信效率和资源共享方面有很多好处，但也容易受到破坏，因为神经元之间的连接会导致病态的干扰在多个节点之间传播。比如阿尔茨海默病和帕金森病在内的多种神经退行性疾病，越来越多地被认为是由具有致病性的错误折叠的蛋白的跨神经元扩散引起的。因此，神经退行性病变的模式与潜在的结构和功能网络相似，通常以一个或多个特定的中枢为中心。

研究人员在精神分裂症中也观察到广泛的大脑组织体积减少(以下称为组织形变)，但其起源仍不清楚，并认为精神分裂症的皮质变薄模式（即高度组织化，主要在某些特定网络出现）受到特定网络的限制，提高了通过大脑连接体促成病理过程发生的可能性。因为，结构上的连接可能会潜在地允许病原体，如错误折叠的蛋白质或炎症标记物，在区域之间传播。此外，如果脑白质投射受损，区域间营养因子的运输也可能中断。这两种机制都会反映在白质结构的形变和皮质及皮质下的形变模式上。最近的几项研究发现了与这一观点一致的证据。例如，在精神分裂症患者和新生精神病患者中，皮质变薄和皮层下白质分解似乎是同时发生的。此外，在脑灰质协方差较强的区域，皮层变薄更为显著。总之，有相当多的证据(尽管是间接的)表明连通性影响大脑组织形变的模式。

在本文中，为了验证精神分裂症患者大脑组织的分布式形变模式受到连接体结构制约的假说。我们首先从健康参与者的独立样本中提取了结构和功能网络，估计了慢性精神分裂症患者的皮质和皮质下灰质的形变。然后，我们研究了形变模式是否更有可能集中在内在网络中，以及经历更大形变的区域是否也更有可能相互连接。本文发表在Biological Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。思影曾做过多期关于脑网络的文章解读，可结合阅读：

方法和材料

探索性分析数据集：西北大学精神分裂症数据

数据包括对133名精神分裂症患者(48名女性，平均年龄34.7 ±12.9岁)和113名年龄和性别匹配的健康对照受试者(64名女性，平均年龄23.5±8.4岁)的1.5T  t1加权磁共振成像(MRI)扫描(西门子) 。

结果复制数据集：道格拉斯研究所

数据包括108名精神分裂症患者(26名女性，平均年龄35.2±8.2岁)和69名年龄和性别匹配的健康对照受试者(21名女性，平均年龄34.1±9.0岁)的3T T1加权MRI扫描。

大脑区域形变

使用基于形变的形态学测量法(Deformation-based morphometry，DBM)计算脑组织体积密度的局部变化。区域DBM值由应用于每个体素的形变矩阵来估计，以非线性方法将每个MRI图像形变到一个标准模板上，通过形变发生的程度来测量组织丢失(称为形变)或组织扩张。在控制年龄的同时，通过对患者和对照组DBM值之间的体素差异的双尾两样本t检验，确定了与精神分裂症相关的脑组织形变模式，来评估对形变的影响。后又将t统计量转换为z统计量，进行多次比较校正，其中z得分越大，患者的脑组织形变越大。

网络重建

解剖图谱

根据Desikan-Killiany图谱，大脑被分成68个皮层区域。这些区域又被细分1000个大小大致相同的区域(在本报告中称为Cammoun地图集)。每个区域的形变值被估计为分配给该区域的所有体素的平均形变。后续又在所有5个不同分辨率上重复分析，以确保研究结果独立于空间尺度。

使用健康被试的数据来重建结构和功能连接，本研究收集了70名健康个体(平均年龄28.8±9.1岁，27名女性)的3T扫描仪(西门子）的扩散谱成像数据（DSI）和静息态数据，用来构建高质量的脑网络。

采用确定性纤维束成像从每个健康个体的扩散成像中构建结构连通性矩阵。使用相同的参数来对每个被试的确定性纤维束进行裁剪，以保证所有被试拥有相同规模的结构连接矩阵。在相同的被试中收集睁眼静息状态的功能性核磁共振扫描，采用皮尔逊相关系数对每一对大脑节点间的功能连接进行估计。将组平均功能连接矩阵作为平均连接矩阵。

邻近节点形变估计

文章通过结构和功能网络来定义每个大脑区域的邻近节点。第i个大脑区域（Di）的结构邻近节点的集体形变被估计为通过结构连接连接到节点i的所有大脑区域的平均形变（即排除与所考虑的节点i没有结构连接的节点）。

其中Di为第i个节点的结构邻近节点的集体形变量，dj为与i有连接的节点j的形变量，Ni为与节点i有直接结构连接的节点数。(加入校正项1/Ni，通过连接数对总和进行归一化，从而对节点度进行校正。注意，这个求和不包括节点(j=i)的形变值)。总的来说，估计一个单一值作为每个节点的平均邻近节点形变值，并计算该节点与平均邻近节点形变值之间的相关系数。

用类似的方法估计节点i (Di)的功能邻近节点的集体形变，但使用了功能连接的相关值来进行加权。

其中，Di为第i个节点的功能邻近节点的集体形变量，dj为节点j的形变量，Ni为基于结构连接矩阵的节点度，FCij为个体间节点i和j之间的平均功能连接。注意，这个求和不包括节点(j=i)的形变值。

零模型

文章作者通过两类零模型对形变和连通性进行比较，其中第一个零模型保留了空间自相关。首先在FreeSurfer(版本v6.0.0)使用Connectome Mapper工具包(https://github.com/LTS5/cmp)的fsaverage surface。然后使用fsaverage surface的球面映射，通过选择最接近每个球体质心的顶点来定义每个球体的空间坐标。通过应用随机抽样的旋转并根据最接近的结果的节点值(10,000次重复)重新分配节点值，使用生成的空间坐标生成空模型。旋转作用于一个半球，然后对另一个半球进行镜像操作。重要的是，这个过程是在体素分辨率上执行的，而不是在顶点分辨率上执行的，以避免上采样数据，并在旋转和重新分配过程中潜在地改变DBM值的分布。

第二个零模型保留了结构连接体的空间嵌入。首先根据欧氏距离对边缘进行分类。在每个长度计算中，随机选择一对边交换并重复1000次，生成了一组重新布线的结构网络，这些网络保留了原始网络的度序列，并大致保留了边缘长度分布(即空间嵌入)的原始网络。

结果

系统形变

作者首先对比了精神分裂症患者和健康对照受试者的形变图来定义与精神分裂症相关的形变。（图1A显示的具有统计学意义的形变模式）

从图上来看，这些差异可能与特定网络相关。为了从统计上评估是否存在这种情况，作者使用了空间置换检验，又根据Cammoun图谱和Yeo静息网络对全脑的体素节点进行了分层分割（即把在Cammoun这个图谱上获取的每个体素的形变值根据Yeo静息态网络进行重新分割，获得Yeo静息网络每个网络上的平均形变值）。作者还根据经典的von Economo图谱研究了体积形变与人类皮层细胞结构分类的关系；

图1显示了每个静息状态网络(图1B)和细胞结构类(图1C)相对于零分布的平均形变值和相应的z值。我们发现：腹侧注意网络和边缘细胞结构类表现出明显的更大形变。相反，边缘内在网络和初级/次级感觉细胞结构类显示明显较低的体积损失。注意Yeo静息态网络和von Economo细胞结构类在“边缘”系统解剖分布上的差异;von Economo边缘类主要在扣带，而Yeo边缘网络主要包括眶额皮质和颞极。结果在五个分辨率下是一致的。

图1：(A)  精神分裂症患者和对照组基于形变的形态测量图采用两样本测试进行对比。（t统计值转换为z分数，采用MNI152模板，z值越大，精神分裂症患者相对于健康对照组的形变就越大。）

（B)形变模式被分成Yeo等人定义的静息状态网络(RSNs)的平均形变及其相对于空间排列过程生成的零分布的相应z分数。

 (C)形变模式被分成von Economo atlas定义的人类皮质的细胞结构类的平均形变及其相对于空间置换过程生成的零分布的相应z分数。

(Yeo网络是默认网络(DM)、背侧注意(DA)、视觉(VS)、躯体运动(SM)、边缘(LIM)、腹侧注意(VA)和额顶叶(FP)网络。Von Economo分类包括关联皮层(AC1, AC2)，初级运动皮层(PM)，初级感觉皮层(PS)，初级/次级感觉皮层(PSS)，岛叶皮层(IC)和边缘区(LB)。)

功能和结构连接模型

形变

组织体积损失被特定的内在网络所限制，表明精分病人的脑组织形变可能受到网络结构的限制。因此，本文直接测试了精神分裂症患者形变模式的分布是否由结构和功能连接导致的。在这种情况下，与高形变节点存在强连接的节点的形变应该更大，而与低形变节点存在更强连接的节点的形变应该更小(图2A)。

为了验证这一假说，本文研究了特定大脑区域的形变是否与其相连的相邻区域的形变相关。从70被试的独立样本中得出了群体水平的结构和功能连接网络(见方法和材料)。对于每个网络节点，将局部精神分裂相关的形变值与其结构或功能邻居的形变值归一化并相关联。发现对于结构连接和功能连接，节点的形变与其邻近节点的形变显著相关(图2B, C)。结果在所有5个分辨率上都是一致的，这表明影响并不取决于网络的定义方式。同时作者将结构和功能定义的邻近节点形变估计作为多元回归模型的预测因子时，发现结果也是一致的。

图2：（A）节点及邻近节点的形变图。如果区域形变取决于网络连接，连接高度形变邻近节点自身更有可能发生形变，而连接健康邻近节点则不太可能发生形变。

（B）节点的形变与由结构连通性(SC)定义的邻近节点的形变相关，该网络由独立收集的扩散谱成像数据集估计。

（C）一个节点的形变与其邻近的由功能连接定义的节点的形变相关，该节点的形变由功能连度(FC)加权，由独立收集的静息状态功能磁共振成像数据集估计。

（D）结构连接的邻近节点(黑色)与非结构连接的邻近节点(灰色)的形变的比较。只有在考虑结构上相连的邻近节点时，这些关联才会存在。

（E)构建了2个零模型。蓝色)一个空间自相关零模型；粉色)一个几何零模型；比较在这两个模型中节点i和邻近节点j之间的形变相关性是否和由真实的结构网络得出的相关性存在显著差异，星号代表显著。

（F)构建了3个零模型。蓝色)一个空间自相关零模型；粉色)一个几何零模型；灰色）随机置换的时间序列构建的功能网络。比较在这三个模型中节点i和邻近节点j之间的形变相关性是否和由真实的功能网络得出的相关性存在显著差异，星号代表显著。

那么在不考虑底层的结构模式时，功能连通性能独立存在吗?是否可以用来预测节点之间的形变?为了解决这个问题，本文计算了结构上连接的邻居节点和邻近节点形变之间的相关性(通过功能连接性加权)(图2D，黑色)。同时还计算了节点和非结构连接的邻居之间的关联(使用功能连接性加权)(图2D，灰色)。图2D显示，只有在考虑结构上连接的邻近节点时，节点间显著的形变关联才会保留。接下来，作者研究功能连接是否可以单独解释组织体积损失的空间模式。结果发现相关性显著降低，不再具有统计学意义。但当只考虑结构连接节点时，结构和功能临近节点间的平均形变高度相关，这表明结构连通性是邻近节点间共同形变的主要决定因素。总之，结果表明，在存在潜在的白质连接的情况下，节点之间的功能连接与他们的相互形变有关。

接下来，作者试图评估这些关联对网络拓扑结构的依赖程度，并构造了两个零模型:

一个几何零模型，它随机地重新连接结构网络中的边缘对，保留度序列和边缘长度分布;

一个是空间自相关零模型，将节点投射到球体上，并随机旋转球体来生成空间上随机相关的节点关系。

图2E, F显示了使用独立被试构建的结构网络和功能网络(黑色)在5个分辨率下节点和邻近节点形变值之间的相关性，以及使用两个零模型估计的相应相关性。在这两种情况下，节点和临近节点形变之间的整体对应关系在独立被试构建的网络中比零模型网络中更大(p, 0.05, 2-尾)，（除了最低的分割分辨率，仅比空间自相关的零模型显著)。

通过对每个节点随机重新分配静息状态功能性MRI时间序列并重新估计功能连接网络(1000次重复)，作者在功能网络的比较中纳入了额外的零功能模型（加上与结构网络相同的两个零模型，一共生成三个功能零模型）。结果与其他两个空模型的结果一致(图2F)。节点和临近节点形变之间的整体对应关系在独立被试构建的功能网络中比在零网络中更大。

最后本文的问题是:是否可以通过2个及以上的非直接连接节点来预测一个给定节点的形变。为了验证这个假设，对每个节点都计算了所有连接和不连接的邻近节点的平均形变。在这两种情况下，相关性都很低，因此说明，只有直接连接的邻近节点拥有强烈的影响，而与其距离超过一个节点的邻居节点对于局部形变很少有贡献。

确定疾病中心

鉴于与精神分裂症相关的形变取决于结构和功能的连通性，本文接下来要问的是，大脑的哪个区域可能是假定的疾病中心，类似于流行病的源头。本文假设如果一个高形变节点的邻近节点也经历了高形变，那么该节点可能是一个中心(图三)。作者在2个列表中根据节点自身的形变值和邻近节点的形变值从小到大进行排序;确定了在这两个列表中排名较高的节点(图3B)；并使用置换检验(空间旋转;重复10000)得到如图3C, D所示的结果；表明在两个列表中平均排名显著高于随机水平的区域主要位于双侧扣带皮层，这与之前的文献一致。为了确保影响不是由连接的数量驱动的，将给定节点的临近节点形变值按其度值归一化。结果在5个分辨率上是一致的，表明本结果可以独立于分辨率确定潜在的疾病中心。

图三：(A)如果一个高形变节点的邻近节点也经历了高形变，则假设该节点可能是一个疾病中心。

（B）根据节点自身的形变值和邻近节点的形变值从小到大进行排序。在两个排序中平均排名都高的脑区更有可能成为疾病中心。

（C）第三次分割分辨率下的脑表面显示形变脑区的平均排名。

（D）使用空间置换检验方法。在这两个排序中排名显著靠前的区域主要位于双侧扣带皮层。

进一步的控制性分析：空间距离（空间邻近性）、性别和药物

作者发现空间上的邻近节点表现出更大的共形变和更大的连通，这可能是受到空间上距离较近（即空间邻近性）的影响。为了排除这种可能性，本文测量了给定节点与其连接的邻近节点(质心到质心)之间的平均欧几里得距离。在此基础上，对节点形变与邻近节点平均形变之间的欧氏距离进行回归，并对剩余形变值进行关联。与之前的结果一样，节点的形变与其邻近节点在不同分辨率下的形变显著相关。

为了进一步研究空间邻近性的影响，作者在计算平均邻域形变时将考虑节点的空间邻近性，并将其排除在外：对于给定的节点i，首先识别用于分割数据的图像中与节点i(即邻接节点i)在空间上有任何直接空间连接（即体素相邻）的所有节点。然后从方程1和2中排除空间相邻的节点，并重新估计每个节点的平均邻居形变。最后使用上述零模型评估节点形变和非相邻节点的平均形变之间的相关性的统计显著性。结果发现，即使在分析中只考虑不相邻的节点，节点和邻近节点（即通过白质纤维连接的节点）的形变值也存在显著的相关性。

接下来，作者试图调查如性别和抗精神病药物剂量等其他混杂因素的影响。作者排除了目前抗精神病药物剂量不可用的所有参与者。对于剩下的87名受试者(64名第二代受试者，10名第一代受试者，7名两代受试者，6名非药物受试者)计算氯丙嗪等效剂量，并重复上述分析。还对所有133名参与者重复了分析，控制了年龄和性别后仍旧发现邻近节点连通性和形变之间的关系仍然存在，并且仍然独立于空间邻近性和脑区的选择。

最后，为了确保调查结果不是特定于所选样本，又对独立收集的数据集中重复了分析(参见方法和材料)。发现复制数据集中，邻近节点间的形变模式显著相关(补充图S6A, B)。节点形变与其连接的近邻节点的形变呈正相关，且这种关系明显大于零模型(补充图S6C)。此外，假定的疾病中心位于双侧扣带皮层，这与探索分析的数据集结果一致(补充图S6D，在5个不同阈值下的形变中心节点的脑图)。

补充图S6  重复研究中的结果 图中的内容在上面的段落中已经解释

总结：

本研究的主要发现是，一个区域的形变与它所联系的区域的形变有关。有趣的是，最近的几项研究发现了互补的结果。Wannan等人发现精神分裂症患者的皮质变薄更可能发生在解剖协方差较大的区域；Di Biase等人发现精神分裂症患者的皮质变薄和局部白质各向异性减少有关。最后，Palaniyappan等人发现皮质变薄的模式高度结构化，并系统地偏离健康被试的解剖协方差模式。总之，这些结果表明形变模式反映出网络结构提高了连接驱动病理的可能性。

结构引导的形变似乎在特定的系统中累积:包括功能上定义的腹侧注意网络和细胞结构上定义的边缘类。此外，考虑到结构连接体和观察到的形变模式，本文发现最有可能的疾病中心位于扣带皮层。该脑区位于腹侧注意/突显网络和默认网络交叉位点，并与精神分裂症有关，以往研究在该脑区发现了包括组织体积、结构连接、激活和功能连接等在内的变化。有趣的是，同样的区域也经常被发现与各种各样的精神疾病有关，包括精神分裂症、躁郁症、抑郁症、成瘾症、强迫症和焦虑症。这些区域可能特别脆弱，因为它们富含von Economo神经元，而von Economo神经元也与多种精神疾病有关，比如精神分裂症。

尽管直接连接的邻近节点有很强的影响，但发现很少有证据表明，跨越一条边以上的邻近节点对局部形变有可靠的贡献。换句话说，网络连通性在塑造皮质形变中起着重要作用，但这种影响主要通过直接连接来表达，在较长的路径长度下很难检测到。

除此以外，本文通过控制性分析证实，本文结果并不取决于混杂因素，如空间分辨率和空间距离，但有几个技术因素也需要考虑。根据扩散波谱成像估计的结构连通性容易出现系统性的假阳性和假阴性。通过确定性纤维追踪产生的连接体是无方向性的，因此不可能检验连接对形变的因果影响。同样，我们不能在体内直接测量神经元畸变;相反，可以把形变看成是组织体积密度的变化。

最后作者对一部分患者的对照分析表明，本文报道的网络效应不太可能与氯丙嗪等效抗精神病药物剂量相关。其他研究小组最近也报道了在首发精神病、慢性精神分裂症和难治性精神分裂症患者中解剖协方差网络和皮质厚度变化之间的类似关系，表明所观察到的效果可能在疾病早期和drug-naïve患者中出现。但本文关于患者用药史或依从性的信息有限，很难评估药物是否影响结果。

如需原文请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持，感谢！

微信扫码或者长按选择识别关注思影

非常感谢转发支持与推荐

欢迎浏览思影的数据处理业务及课程介绍。（请直接点击下文文字即可浏览思影科技所有的课程，欢迎添加微信号siyingyxf或18983979082进行咨询，所有课程均开放报名，报名后我们会第一时间联系，并保留已报名学员名额）：

第八届脑电信号数据处理提高班（南京，3.29-4.3)

数据处理业务介绍：

招聘及产品：

招聘：脑影像数据处理工程师（重庆&南京）

此处给个在看及点赞，让更多朋友关注思影