​主编推荐 | 地塞米松联合奥司他韦对比地塞米松单药治疗初诊原发免疫性血小板减少症

本期是《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）主编推荐文章第二辑，所选三篇文章来自本刊2021年第三期和第四期，欢迎大家一起研读讨论。

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Ropeginterferon α-2b 对比静脉放血治疗低危真性红细胞增多症患者（Low-PV study）：一项多中心、随机2期临床研究

背景

没有证据表明单纯静脉放血疗法足以让低危真性红细胞增多症（真性红细胞增多症）患者的红细胞压积稳定在目标水平。这项研究的目的是比较在标准静脉放血治疗基础上联合Ropeginterferon α-2b治疗与单独静脉放血疗法的有效性和安全性。

方法 

我们在2017年启动了低危真性红细胞增多症研究，这是一项多中心、开放标签、双臂、平行组、由研究者发起的2期临床随机试验，采用成组序贯适应性设计。这项研究涵盖了意大利21个血液中心, 按次序招募受试者。入组的受试者是根据2008-16年WHO标准诊断为真性红细胞增多症的18-60岁患者。符合条件的患者按照1：1被随机分配接受静脉放血和小剂量阿司匹林（标准组）或标准治疗基础上联合Ropeginterferon α-2b（实验组）。随机序列是用五个与帕斯卡三角形元素成比例的可变大小的区组生成（five blocks of variable sizes proportional to elements of Pascal’s triangle）。分配按照年龄及诊断时间进行分层，没有设盲。随机分至标准组的患者，若无禁忌，接受静脉放血（每次放血300 mL，使红细胞压积保持在45%以下）和低剂量阿司匹林（100mg/d）治疗。随机分至实验组的患者在静脉放血的基础上每两周皮下注射固定剂量的Ropeginterferon α-2b 100μg。主要研究终点是治疗反应，定义为12个月内无进展性疾病的情况下，红细胞压积中位数保持在45%或以下。本研究按照意向性治疗原则分析。统计功效计算假设实验组的应答者比例（75%）高于标准组（50%）。在这里，我们报告了第二次计划的中期分析结果（每组招募50名患者）。该试验正在进行中，并已在ClinicalTrials.gov上注册，注册号NCT03003325。

结果

在2017年2月2日至2020年3月13日之间，共筛查了146例患者，将127例患者随机分配到标准组（63例）或实验组（64例）。中位随访时间为12.1个月（IQR 12.0-12.6）。预设的第二次中期分析显示，实验组反应率（84%[42/50]）比标准组（60%[30/50]）更高（绝对差异24%，95%CI 7-41%，p = 0.0075）。观察到的z值（2.6001）超过功效的临界范围（2.5262），分阶段调整p值及早显示出实验组治疗的优越性。因此，鉴于实验组的卓越疗效，数据安全监控委员会决定停止招募患者，并按照方案继续随访2年。安全性方面，两组之间发生3级或更高级别不良事件的频率没有统计学上的显著差异；最常报告的不良事件是实验组中的中性粒细胞减少症（8%[4/50]）和标准组中的皮肤症状（4%[2/50]）。无4级或5级不良事件发生。

说明

Ropeginterferon α-2b辅助静脉放血治疗使低风险真性红细胞增多症患者的红细胞压积稳定维持在目标水平似乎是安全有效的。这项研究结果可能对改变目前低危型真性红细胞增多症患者的治疗方式有一定的意义。

2

乌利妥昔单抗联合依鲁替尼与依鲁替尼单药治疗复发/难治性高危慢性淋巴细胞白血病患者的疗效对比（GENUINE）：一项多中心随机、开放的3期临床试验

背景

具有高危特征的慢性淋巴细胞白血病患者采用依鲁替尼治疗的预后比没有高危特征的患者差。本研究旨在评估在依鲁替尼疗法中加用乌利妥昔单抗（Ublituximab, 一种抗CD20单克隆抗体）治疗这类患者的获益。

方法

这项多中心随机3期临床研究（GENUINE）在美国和以色列的119家诊所中招募复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者，这些患者需年满18岁且携带17p缺失、11q缺失或TP53突变中至少一种。入组患者至少曾接受过一种针对慢性淋巴细胞白血病的治疗，并且东部肿瘤协作组体能状态评分等于或低2分。我们使用置换区组随机化的方法（采用大小为4的区组），并按以前的治疗线数（1 vs ≥2）进行了分层, 将患者按1:1随机分组接受依鲁替尼单药或依鲁替尼联合乌利妥昔单抗治疗。患者或研究者均知晓分组信息。在所有治疗周期中, 予以每日口服依鲁替尼420mg。乌利妥昔单抗以28天为一个周期静脉注射，在第1周期中给药剂量不断增加(第1天≤150mg，第2天750 mg，第8天和第15天900mg），并在第2-6周期的第1天继续给药900mg。在6个周期以后，每3个周期给予乌利妥昔单抗900mg。这项研究最初将无进展生存期和总体缓解率作为共同主要终点，但由于长期的患者累积，我们对该研究终点进行了修正，将独立评审委员会(IRC)评估的意向性治疗人群的总体应答率(ORR)（定义为根据2008年国际CLL研讨会标准，部分应答、完全应答或完全应答伴不完全骨髓恢复的患者比例）作为单独主要终点。对接受至少一剂研究治疗药物的患者人群进行安全性评估。该试验已在Clinical Trials.gov（NCT02301156）上进行了注册，并提供最终分析结果。

结果

2015年2月6日至2016年12月19日，共评估了224例患者是否符合要求，其中126例患者被纳入研究并随机分配接受依鲁替尼联合乌利妥昔单抗（64例）或依鲁替尼单药治疗（62例）。中位随访41.6个月（IQR 36.7-47.3）后，依鲁替尼联合乌利妥昔单抗组和依鲁替尼单药组的总应答率分别为83%（53/64）和65%（40/62）（p=0.020）。117例患者(包括依鲁替尼联合乌利妥昔单抗组的59例患者和依鲁替尼单药组的58例患者)接受了至少一个剂量的治疗，并被纳入安全性分析。大多数不良事件为1或2级。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（依鲁替尼联合乌利妥昔单抗组19%[11]和依鲁替尼组2%[7]）、贫血（8%[5] 和9%[5]）和腹泻（10%[6]和5%[3]）。最常见的严重不良事件为肺炎（依鲁替尼联合乌利妥昔单抗组10%[6]和依鲁替尼组7%[4]）、心房颤动（7%[4]和2%[1]）、败血症（7%[4]和2%[1]）和发热性中性粒细胞减少（5%[3]和2%[1]）。依鲁替尼联合乌利妥昔单抗组有2例患者因不良事件死亡（1例心脏骤停、1例衰竭），但均与治疗无关。依鲁替尼组有5例患者因不良事件死亡，包括1例心脏骤停、1例脑梗塞、1例颅内出血、1例肺孢子菌肺炎感染和1例原因不明的死亡；其中由于心脏骤停导致的死亡考虑与治疗有关。

说明

在依鲁替尼疗法中加用乌利妥昔单抗在不影响依鲁替尼单药治疗的安全性情况下，显著提高复发性/难治性高危慢性淋巴细胞白血病患者的总体应答率。该研究结果支持布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂加用乌利妥昔单抗治疗这类患者。

3

地塞米松联合奥司他韦对比地塞米松单药治疗初诊原发免疫性血小板减少症：多中心、开放标签、随机、II期临床研究

背景

原发性免疫性血小板减少症是一种自身免疫性出血性疾病。临床前报道表明，唾液酸酶抑制剂奥司他韦在治疗免疫性血小板减少症时诱导血小板反应。本研究探索了地塞米松联合奥司他韦对比单用地塞米松作为成人原发性免疫血小板减少症患者初始治疗的活性和安全性。

方法

该多中心、随机、开放、平行组II期临床研究在中国5家三级医疗中心开展。纳入的患者是年龄≥18岁的初诊原发性免疫性血小板减少症患者。使用区组随机法，受试者按照1:1被随机分配接受地塞米松（口服 40mg qd×4d）联合奥司他韦（口服75mg bid×10d）或地塞米松单药治疗（口服 40mg qd×4d）。对治疗无反应的患者（到第10天血小板计数仍<30×10⁹/L或出现出血症状），每组再额外给予一个疗程的地塞米松治疗4天。地塞米松联合奥司他韦组的患者若在首次应答后复发（血小板计数再次下降至<30×10⁹/L），则给予补充一个疗程的奥司他韦(75 mg bid×10d)。主要研究终点是患者14天的初始总体应答率和6个月的总体应答率。完全应答定义为血小板（Platetlet，PLT）计数≥100×10⁹/L且无出血症状。部分应答定义为PLT计数≥30×10⁹/L但＜100×10⁹/L，并且较基线PLT计数至少增加一倍且无出血症状。持续应答定义为获得的治疗反应持续至少6个月，而无任何其他原发性免疫性血小板减少症相关的针对性干预。所有随机分配并接受指定的干预措施的患者均纳入改良意向治疗分析。本研究已完成，并已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT01965626。

结果

从2016年2月1日至2019年5月1日，对120例患者进行了资格筛选，其中24例不合格被排除，96例患者入组并被随机分配接受地塞米松联合奥司他韦治疗（47例）或地塞米松单药治疗（49例），纳入改良意向治疗分析的患者共90例。6名患者没有接受指定的干预。地塞米松联合奥司他韦组患者的14天初始应答率（86% [37/43]）明显高于地塞米松组（66% [31/47]；优势比3.18；95%CI 1.13-9.23；p=0.030）。地塞米松联合奥司他韦组的6个月持续应答率也显著高于地塞米松组（53% [23] vs 30% [14]；优势比2.17；95%CI 1.16-6.13；p=0.032）。中位随访8个月（IQR 5-14），90例患者中，2例患者因严重不良事件（3级）停止治疗：地塞米松联合奥司他韦组1例（2%）患者出现全身水肿，地塞米松组1例（2%）患者出现发热。最常见的任何级别的不良事件是疲劳（地塞米松联合奥司他韦组12% [5/43] vs地塞米松组17% [8/47]），胃肠道反应（19%[8] vs 6%[3]），失眠（16%[7] vs 9%[4]）和焦虑（12%[5] vs 6%[3]）。没有4级或5级不良事件，也未发生与治疗相关的死亡。

说明

地塞米松联合奥司他韦为新诊断的原发性免疫性血小板减少症提供了一种可行的联合治疗措施。这一联合治疗的初步疗效值得进一步研究。多周期的奥司他韦作为目前一线治疗的一种优化，可能更有效地维持血小板反应。

题图  Cover image by Cheryl Thuesday

中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

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