免疫治疗之皮肤不良反应
阅读预计7分钟，全文2000字。
作者 筱诗 审校 VIP说
随着免疫治疗越来越被人熟知，免疫相关不良反应也逐渐凸显，虽然没有化疗和靶向药物的不良反应发生率高，但是对于一些常见的不良反应，依旧需要正确认识并积极处理。
常见的免疫相关不良反应包括皮肤毒性、内分泌毒性、胃肠毒性以及肝脏毒性等，而在不同的免疫检查点抑制剂（ICI）中，皮肤毒性均为最常见的。
虽然皮肤毒性是最常见的，但是多数较轻，主要为1-2级，3-4级严重的不良反应较为罕见。
本期主要聚焦免疫相关皮肤不良反应，带大家认识皮肤不良反应及如何处理。
接受免疫检查点抑制剂治疗后，在躯体皮肤上发生的不良反应，如果明确与药物相关，统称为免疫相关皮肤不良反应。
免疫相关皮肤不良反应通常发生在治疗的早期，比如用药后的几天到几周，但是也有报导治疗结束后发生的。
症状包括皮疹、瘙痒、水疱、银屑病、苔藓样皮炎、白癜风以及表皮坏死及脱落等，最常见的为皮疹和瘙痒。
皮疹和瘙痒是最常见的皮肤毒性，且在双免疫联合用药时发生率更高。
注：CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南，均为一级推荐。
新发银屑病通常在用药数月后出现，如果原有银屑病，ICI治疗可能加重症状。治疗上根据严重程度，可以涂抹或口服或静脉注射糖皮质激素，配合光疗及口服阿维A。
一旦发生重症皮肤毒性，需要停止使用免疫检查点抑制剂，并口服强效糖皮质激素，还可配合静脉注射免疫球蛋白解毒。
也称为血管瘤，卡瑞利珠单抗特有，单药使用发生率高达77.1%。目前其他的PD-1抑制剂在使用中均未见血管瘤发生，避免了血管瘤可能造成的风险。
反应性毛细血管增生症发生于体表皮肤，影响美观，对患者造成心理负担，而如果发生在内部脏器，则可能影响器官功能，虽然目前尚未见报道发生于呼吸道和消化道黏膜的病例，但还需引起重视。
究其原因，血管瘤是药物设计上出现问题导致药物脱靶而发生，是一个本应该避免却没有避免的问题。
英国一实验室研究发现卡瑞利珠单抗不仅与PD-1受体结合，还与其他受体结合，其中就包括血管内皮生长因子受体2，从而导致血管增生，血管充血扩张，表现出来即为血管瘤。
卡瑞利珠单抗（SHR-1210）除结合PD-1之外，还可以和其他三个靶点结合（脱靶效应）FZD5，KDR（血管内皮生长因子受体2)，ULBP1
在黑色素瘤患者中，如果发生了白癜风，通常提示PD-1抑制剂对该患者可能是有效的。不过除了黑色素瘤，其他实体瘤中暂未发现皮肤不良反应与ICI疗效的关系。
免疫相关皮肤不良反应是治疗中最常见的一类不良反应，其中发生最多的为瘙痒和皮疹，并且多为轻微症状，外涂结合内服抗组胺药大多可缓解；重症皮肤毒性少见，如果出现，可用外用或内服强效糖皮质激素结合免疫球蛋白解毒，非常严重时住院治疗并进行会诊；毛细血管增生症作为卡瑞利珠单抗特有的不良反应，发生率高，虽未见报道发生于内脏器官，但仍需引起重视。
1. 2019 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南
2. 中国肺癌杂2019年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019, Vol.22, No.10
3. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2017, 28(suppl_4): iv119-iv142. doi: 10.1093/annonc/mdx225
4. Wang LL, Patel G, Chiesa-Fuxench ZC, et al. Timing of onset of adverse cutaneous reactions associated with programmed cell death protein 1 inhibitor therapy. JAMA Dermatol, 2018, 154(9): 1057-1061. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.1912
5. Kennedy LB, Salama AKS. A review of cancer immunotherapy toxicity [published online ahead of print, 2020 Jan 16]. CA Cancer J Clin. 2020;10.3322/caac.21596. doi:10.3322/caac.21596.
6. Villadolid J, Amin A. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:560-575
7. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
8. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.
9. Lancet Oncol 2015;16:375-84 Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:2018-28.
10. Finlay WJJ, et al. MAbs. 2019 Jan;11(1):26-44.
10.免疫治疗面面观之肾癌
12.免疫治疗面面观之鼻咽癌
13.免疫治疗面面观之卵巢癌
14.免疫治疗面面观之黑色素瘤免疫治疗不良反应系列 1.免疫性心肌炎知多少? 2.免疫输液反应知多少？ 3.免疫性肺炎知多少？ 4.免疫抑制剂超进展知多少？5.免疫相关性肝炎知多少？
6.免疫治疗相关不良反应中如何巧用激素？ 7.免疫相关眼部不良反应知多少？免疫治疗性价比 1.究竟哪个PD-1性价比高？