改造基因、延长寿命、治愈失明……2017年生物与医学领域都发生哪些大事？ | 知几未来年度盘点Vol.1
当基因编辑技术CRISPR技术第一次被人类掌握，通过基因修饰和矫正来治愈疾病就成为了众多生物学家和医疗学者的钻研方向；随着近年来这项技术的成熟，它也开始被真正地用在人体疾病的治疗中：世界首例基因编辑手术完成、几款基因疗法接连获批、泡泡男孩换皮……这些让人惊喜的消息从年头一直延伸到年尾，从基因层面防治疾病已经成为触手可及的现实。
技术发展日新月异，更是让我们对一些过去无法治愈的重大疾病的的认知发生了根本改变：艾滋、癌症都有了治愈的可能，甚至我们体内千千万万的微生物群也可能在其中有着举足轻重的作用。
甚至于，未来为我们做身体检查、确诊疾病、操刀手术的，将不仅仅是德高望重的医生，也有可能是学贯中西的人工智能。2017年，生物&医学领域真的是给了我们太多的惊喜和希望。
在这一年即将走尽的日子里，知几未来研究院选取了2017最具代表性的成果，分为「对未来的专业影响力」和「对我们生活的改变」两篇，分享给大家。
今天是第一篇，分为基因编辑技术的突破、细胞治疗和基因治疗、癌症治疗新突破、肠道微生物和健康、医学健康和人工智能五部分，并且，知几未来研究团队的专家们还将为我们带来独特的解读。
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1.
基因编辑技术的突破
1）人类首例体内基因编辑手术在美成功完成
2017年11月，世界首例通过基因疗法治疗疾病的手术在美国加州大学旧金山分校儿童医院完成。接受手术的患者是一名44岁的亨特综合征（Hunter syndrome）患者。这是一种具有X连锁隐性遗传的特征的遗传疾病，患者由于体内缺乏IDS酶，有毒代谢产物会不断在细胞、器官内积累，从而损害健康。（相关阅读：世界首例基因治疗手术在美完成）
布赖恩·马德克斯在位于加利福尼亚州奥克兰市的加州大学贝尼奥夫儿童医院（UCSF Benioff Children's Hospital）接受了此次的基因治疗。
这次的基因疗法是由Sangamo提供的SB-913锌指核酸酶（ZFN）基因组编辑技术，该技术进行定位的序列更长，操作相对复杂，精准度相对更高。基因编辑工具通过静脉注射进入人体后，将被插入到肝细胞基因组里的特定位点。
利用细胞天生的DNA修复机制，被插入的能编码正常IDS的基因将被识别，产生患者缺乏的酶，且作用范围仅在肝细胞内。新治疗将在三个月内见效，如果成功，基因编辑疗法或将进入一个全新的发展阶段。
点评 | 知几未来研究团队
这是世界上首次通过体内基因编辑治疗遗传疾病。
比起CRISPR，科学家对锌指核酸酶的研究可追溯到上世纪80年代，被认为是第一代基因编辑工具。尽管锌指核酸酶的操作更为复杂，但由于进行定位的序列更长，进行基因编辑的精准度也更高。美国食品与药品监管局（FDA）已批准锌指核酸酶用于人体临床试验，而CRISPR尚且未被允许。
值得指出的是，该基因疗法可能因为无法通过血脑屏障，一道阻止诸多物质由血液进入脑组织的障碍。这意味着，受试者的脑损伤或许无法得到遏制。
2）利用基因剪辑给「泡泡男孩」换皮
2017年11月，Nature报道了意大利干细胞学家Michele De Luca两年前为一名患有重症联合免疫缺陷的小男孩进行的换皮手术。
重症联合免疫缺陷是一种体液免疫、细胞免疫同时有严重缺陷的疾病。由于患者体内LAMB3 基因存在功能性故障，无法产生能固定住内外层皮肤的特殊蛋白质，身上往往会长满会腐烂的水泡，且很难活到成年，因此患者又被称为「泡泡男孩」。
研究团队首先从患者身上取得了邮票大小的病患皮肤，然后使用反转录病毒置换了LAMB3基因，当这些细胞被培养到50-150c㎡后，再把这些皮肤细胞重新移植到患者身上
手术完成一个月后，患者身上八成以上的皮肤都能够产生出强韧且有弹性的表皮层，且移植区域在之后的这两年里都没有再产生水泡。这也是全世界首例通过换皮治愈此疾病的案例。
点评 | 知几未来研究团队
人类从受精卵结合那一刻就已经决定了他（她）这一生的基因型，父母是否携带治病基因，孩子是否从出生就会患有先天性的遗传病，以目前的技术只能做到去筛查，无法改变。而基因编辑技术随着时间的推移，不断成熟，通过体内基因编辑，就可以永久改变已经定型的基因序列，从而治愈那些“绝症”，为患者带来了新的希望。
2.
细胞治疗和基因治疗
1）第一款基因疗法Kymriah获FDA批准上市
2017年8月，第一款基因疗法Kymriah获得FDA批准上市。该疗法由诺华公司研制，用于治疗25岁以下复发性或难根治的儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病。
整个疗程需要淋巴细胞清除化疗完成后2-14内进行，通过静脉注射已经在体外进行改造，修饰成能识别癌细胞的自体T细胞。Kymriah治疗三个月内的总体缓解率可以达到83%。目前，Kymriah的定价为47.5万美元。
2012年4月接受Kymriah治疗的女孩Emily是世界上第一例接受接受CAR-T疗法的患者。在此之前，她已经经历过化疗后复发。CAR-T疗法让她得以健康生活，5年后，她也去到了ODAC审评会现场，成为CTL019（Kymriah曾用名）疗效的直接证明
不过，由于CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子，因此，FDA也提示采用Kymriah治疗会有潜在的严重副作用，如发烧、低血压、脑水肿等，此外，Kymriah也会破坏产生抗体的正常B细胞，因此存在长时间感染的增加风险。
Kymriah的上市是里程碑式的，标志着CAR-T细胞治疗的疗效、安全性和整个商业化流程都获得了FDA的正式认可。
继Kymriah之后，在2017年10月和12月，又有另外两款基因疗法分别获得了FDA批准上市。这两款基因疗法分别用于淋巴癌和先天性黑蒙的治疗。知几研究院对此也做过专题报道。
2）Yescarta：用于治疗淋巴癌的基因疗法
2017年10月，第二款获得FDA批准的基因疗法是今年10月通过的Yescarta，由吉利德科学制药公司研发，用于治疗特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。也是通过T细胞改造来实现癌症治疗的目的。每位患者的治疗费用为37.3万美元。由于Yescarta治疗可能会造成致命的副作用，如细胞因子释放综合征和神经系统毒性。所以，目前能提供Yescarta治疗的医院都需要经过特殊认证。
3）Luxturna：用于治疗先天性黑蒙的基因矫正疗法
2017年12 月，FDA批准了一种新的基因疗法Luxturna，用于治疗可导致失明的遗传性视力疾病莱伯先天性黑蒙症。它是一种隐性遗传的视网膜病变，患者在出生一年内就可发病，病情会逐渐加重，最终失明。Luxturna 疗法将直接矫正患者的缺陷基因，通过向患者视网膜注射带有正常的 RPE65 基因的病毒，使患者机体可以正常产生相应蛋白质，这样患者的眼疾和失明就能被治愈。 Luxturna目前定价为85万美金/位。
当然，关于基因治疗和细胞治疗方向的好消息，并不止于国外。
4）CFDA签发的首张细胞疗法临床批件
2017年10月17日，CFDA批准了北京永泰生物制品有限公司提交的关于扩增活化的淋巴细胞的临床申请，受理号CXSL1500082。
扩增活化的淋巴细胞技术（Expanded Activated Lymphocytes），简称EAL，是永泰生物所掌握的拥有自主专利技术产权的细胞制品技术，是治疗肿瘤和慢性传染性病毒感染的细胞免疫治疗方法之一。
其技术是从供者外周血（20～100mL）中分离单个核细胞，经过体外扩增活化培养，获得大量在生理条件下具有杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的免疫细胞群，主要成分为CD8+杀伤性T淋巴细胞（CTL，约70%）和自然杀伤细胞（NK，约10%）。
在行业质管部门明确将细胞制品划归为药品进行管理与申报后，永泰生物先于政策的出台就进行了EAL制品的药品申报，并于近期成功获得了治疗用生物制品的临床试验批件，也是我国近年来首个治疗用T细胞制品的临床批件。
点评 | 知几未来研究团队
这一次CFDA终于拿出魄力了。由于东西方人群生理差异，西方开发的基因药物、细胞疗法对东方人的适用性还有待验证。西方疗法在进入国内会存在较长的临床验证时间，其效果还不能保证。推动国内相关医疗技术的开发，给国内的基因疗法、细胞疗法产品以支持，既可以提高国民医疗水平，又能促进本土医疗与科研能力的进步。
3.
肠道微生物和健康
1）肠道细菌会影响抗癌药物疗效
2017年4月，伦敦大学学院（UCL）的一项关于线虫加工药物和营养物质的最新研究揭示了抗癌药物的活性依赖于肠道微生物的种类。未来，或将能够通过针对个体调整肠道微生物和饮食，来改善肿瘤治疗的效果。
微生物可以通过强化或抑制涉及细菌维生素B6、B9及核糖核苷酸的代谢，从而影响到代谢药物的作用效果
通过改变细菌的基因、药物种类及剂量，他们在秀丽线虫身上筛查了55000种情况。然后使用计算机分析了细菌的遗传物质、饮食来源及化合物对常用结直肠癌药物5-氟尿嘧啶的影响。揭示了细菌影响药物活性的两种方式：一是通过帮助前药加工成活性成分增强药效，二是影响细胞的代谢环境从而使的细胞被药物诱导死亡。
点评 | 知几未来研究团队
此前就有一些报道提到一些肠道微生物的代谢产物能够直接减缓致癌作用或者抑制肿瘤发生。但是在肿瘤发生后，通过药物治疗肿瘤发现药物的使用存在个体差异，因为肠道微生物参与药物的消化及代谢。基于此项研究，今后可以通过调整肠道菌群和饮食来改善肠道对癌症治疗药物的消化和吸收能力，增强药物的治疗效果。
2）肠道细菌能帮助延缓衰老
2017年6月，来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的研究人员在秀丽隐杆线虫中鉴定出延长寿命、也延缓肿瘤进展和 β-淀粉样蛋白堆积的细菌基因和化合物，从而证实利用源自肠道细菌的补充物延缓衰老过程是可期的。
这些细菌突变体通过促进多糖荚膜异多糖酸（CA）产生调节了线粒体动力学和未折叠蛋白应答
研究人员以大肠杆菌基因缺失文库（即一组大肠杆菌集合，每种大肠杆菌缺失将近4000个基因中的一个）为研究对象，通过给秀丽隐杆线虫喂食每种突变细菌，研究了单个细菌基因对秀丽隐杆线虫寿命的影响。
试验中，他们发现其中29个基因当缺失时会增加这些线虫的寿命。这是因为这12种突变细菌能够阻止线虫发生肿瘤生长和β-淀粉样蛋白堆积。基于这些结果，未来有望能开发出有助延缓衰老过程的细菌制剂或它们的化合物。
有关防治疾病和衰老的话题，知几研究院也曾做过相关专题，介绍衰老领域的一些最新研究成果。
点评 | 知几未来研究团队
在人类的肠道中，也存在着大量微生物。这些以细菌为主的微生物种类极多，数量极大。肠道微生物组被称为人体的“第二基因组”，他们种类和数量的变化在不断影响着人们对各种食物的代谢和吸收能力，同时也会造成人们患糖尿病、肥胖、免疫力异常等疾病。维持肠道菌群的平衡，降低患病风险，从而延缓衰老，提高寿命。
3）肠道微生物能代谢膳食纤维来维持肠道健康
2017年8月，加州大学戴维斯分校医学微生物的研究者证实，肠道微生物能通过代谢可消化的膳食纤维，产生短链脂肪酸，从而限制了扩散到肠腔中的氧气数量，使得不能在富含氧气中的环境中存活，但能够降解膳食纤维的有益肠道细菌得已存活。即构建了肠道菌群和肠道细胞在维持肠道健康中的良性循环。
缺乏上皮PPAR-γ信号传导的结肠炎过程中增加结肠氧合作用，使得人体更容易感染有氧肠病原体，如沙门氏菌或大肠杆菌等
这项研究鉴定出一种让肠道菌群再次恢复平衡的潜在治疗靶标，同时让人们更进一步了解肠道菌群和膳食纤维之间的复杂相互作用。
点评 | 知几未来研究团队
肠道细细菌消化膳食纤维产生的副产物，可以作为合适的燃料协助肠道细胞维持肠道健康，给研究者们提示一个让肠道菌群保持和恢复平衡的潜在治疗靶标。胃肠道健康的最好方法，也许不是益生菌或者菌株移植，而是给与我们肠道中的有益菌喂食适当的膳食纤维，既符合个性化医疗的国际趋势，也符合降低医疗成本的国家政策。
4）微生物全基因组关联研究法：找出微生物和疾病关联
2017年12月，哈佛医学院的采用了一种称为microbial triangulation的新方法，这种方法模拟经典的海上导航的原理，或者说就像是通过多个来源的数据跟踪移动电话的位置一样，只不过研究人员寻找的不是星星或者手机信号发射塔，而是小得多的微生物。这样研究人员就能逐步缩小细菌种类，从而鉴定出调节特定疾病的特定微生物，能帮助科学家们梳理肠道细菌与疾病之间的因果关系，真正找到微生物与疾病的关联。
并且该方法具有普适性，能够利用它成功鉴定几种诱导一种肠道抗菌肽表达的共生菌；对完全不同的表型，该方法将相关性微生物组分析可以引申为因果性微生物鉴定，预计可在人类微生物组研究中被广泛应用。（相关阅读：肠胃炎真的能自愈吗？未必。）
点评 | 知几未来研究团队
微生物对人体健康的影响与多种因素相关，微生物对人体的功能，与其定殖位置、人体生理状态等很多因素相关。肠道微生物菌群间也存在抑制、共生的关系，明了微生物菌群间的关系后权衡考量，能够避免误杀有益菌或者共生菌，利于有效、直接地确定菌群调理方案，少走弯路和错路。同时，也刷新了我们对药物治疗疾病的认识，研究需考虑宿主-细菌-药物反应，否则联合疗法可能会失败。
5）中科院微生物组计划的启动
2017年12月20日，中国科学院重点部署项目“人体与环境健康的微生物组共性技术研究”暨“中国科学院微生物组计划”启动会在中国科学院微生物研究所举行。该计划由中科院微生物研究所牵头，整合了包括中科院上海生命科学研究院、生物物理研究所、昆明动物所、生态环境研究中心、青岛生物能源与过程研究所以及北京协和医院等14家中科院内外单位共同参与。
中科院微生物组计划下设了5个课题，分别聚焦研究人体肠道微生物组、家养动物肠道微生物组、活性污泥微生物组的功能网络解析与调节机制，创建微生物组功能解析技术与计算方法学，以及建设中国微生物组数据库与资源库。
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中国微生物组（CMI）的研究方向提出了“6+2”模式，即人体、环境、农作物、家养动物肠道、工业以及海洋等6个领域的微生物组研究，加上微生物组研究方法及应用技术平台和微生物组数据储存及功能挖掘两个方向。微生物组学新方法／新技术的独特性的研发是亮点。
5.
重大疾病治疗新突破
1）科学家成功绘制出人类癌细胞的全局基因互作网络
2017年2月，怀海德研究所和博德研究所的研究人员成功鉴别出了对14种人类急性髓性白血病癌细胞增殖和生存过程中的关键基因。此外，研究人员还重点研究了在急性髓性白血病的发病过程中有重要作用的Ras基因和相关蛋白通路。
癌症是一种异质性疾病，而且不同的癌症亚型之间也有着不同的遗传根源，因此多种类型的癌症往往会依赖于多种途径得以发展，而且其对抗癌制剂的反应也并不相同，目前对于研究人员最大的挑战就是如何精确地定义癌症利用的多种途径，以及寻找癌症易感性来帮助开发新型抗癌疗法。这项研究中研究人员将基因本质图谱同当前的遗传信息相结合，阐明了多种癌症的特性。
点评 | 知几未来研究团队
诺奖得主霍维茨2015年曾提出：估计两三年会出现攻克癌症的口服药。虽然我们依然没法吃一片药干掉癌症。但是，癌症发生中基因互作网络的绘制完成和肿瘤细胞存活所依赖的基因图谱的绘制完成，距离癌症可以早期预防和诊断，可以实施个性化治疗的梦想又近了一步。
2）PD-1阻断疗法激活的T细胞需依赖CD28共刺激
近年来，在肿瘤治疗领域，程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂可以说是成果丰硕了。尽管它在治疗上十分突出，但仍有很多肿瘤病人始终无法对PD-1做出反应。
2017年3月，来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人员揭示了其中的原因。这是因为PD-1作用于有功能障碍的T细胞时，还需要在CD28分子的共刺激（co-stimulation），才能进行增殖和恢复有效的免疫反应。（相关阅读：美国FDA批准的新药，成多种癌症治疗福音）
采用PD-1疗法治疗CT-26肿瘤的效果，依赖于CD28 / B7通路
这项研究表明，存在于T细胞表面上的CD28未来或许可以作为一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。另外，针对这种共刺激失效提供组合治疗也可以作为癌症治疗中的新思路。
3）首次构建出人癌基因依赖图谱
2017年7月，美国哈佛大学-麻省理工学院布罗德研究所和达纳-法伯癌症研究所的研究人员在对20多种癌症的500多种不同的人癌细胞系进行研究后，发现了这些癌细胞存活所依赖的769个基因，构建出肿瘤细胞存活和生长所依赖的基因的综合图谱。
这项重要的研究阐明了人癌细胞如何依赖于特定的基因，并且这些被鉴定出的基因未来还可以作为潜在的新靶向药物的靶标。
4）利用DNA复制节律杀死癌细胞
2017年11月，Science上介绍了来自丹麦哥本哈根大学健康与医学学院的研究人员揭示了细胞是如何精确地调节细胞节律的过程，从而确保它不会发生差错和导致疾病的。
在人体细胞中，RNR节律对合适数量的核苷酸调节，与DNA复制节律是始终保持动态一致的。研究人员通过让提醒细胞存在核苷酸产生问题的化学信号失活，使得细胞不能够减慢DNA复制速度，从而阻碍癌细胞增殖。未来，这或将成为癌症的一种方式。
5）科学家成功解析HIV病毒关键结构
2017年1月，美国Salk研究所的科学家们解析了HIV病毒中一个关键部分的原子结构整合体（intasome），它能帮助HIV整合到人类宿主DNA并在体内复制。目前这项研究主要聚焦在宿主DNA上完成组装的整合体，未来还需要对结合宿主基因组之前以及结合了药物的整合体结构进行研究。
图示为电子显微镜下的HIV整合体
此次研究中研究人员使用了单颗粒低温电子显微镜，这种技术能够帮助科学家们对比较大的复杂动态分子进行图像捕捉。他们在病毒整合体上添加了一个特殊蛋白促进整合体在甘油中的溶解性，并加入了一些盐离子防止蛋白聚集成块。
6）外泌体作为疾病检测标志物
2017年9月，麻省理工学院（MIT）和杜克大学（Duke University）的研究人员在《PNAS》上发表文章，他们开发了一种新型设备，能利用声波技术，快速从血液样品中分离外泌体（exosome）。
外泌体是细胞分泌的一种纳米级别的小囊泡，直径约为30-150纳米，它们携带重要的信息，包括蛋白质、miRNA等，帮助细胞之间通信。以前的研究表明，外泌体内容物可以作为诸如癌症，神经变性疾病和肾脏疾病等疾病的标志物。在精准医疗时代，这项技术可能在未来的疾病诊断和治疗中发挥重要作用。
点评 | 知几未来研究团队
自2007年首次在外泌体中发现mRNA和miRNA，外泌体相关的研究一直备受关注。其中外泌体在肿瘤液体活检领域已经占据了明星地位，根据外泌体可在循环系统中移动的特性，外泌体还有被开发成运载核酸或蛋白等小分子工具的治疗意义。
不仅是肿瘤领域，2017年2月开始，有重量级的研究文章发现脂肪组织分泌的外泌体通过其携带的miRNA调节肝脏功能，对于代谢变化和疾病的发生有潜在的重要作用。不只是胰岛素抵抗，外泌体也可能会导致肥胖的其它并发症。
6.
医学健康和人工智能
1）谷歌发布AI测序工具，可根据基因组对症下药
2017年12月，谷歌发布并开源了一个名为DeepVariant的工具，它能将高通量测序（high-throughput sequencing）的读数转换成完整基因组图像，自动识别测序数据中的插入基因、缺失突变和单碱基对变异，从而帮助寻找可能导致癌症、糖尿病、遗传性肾病等疾病的变异基因。在2016年FDA举行的基因测序大赛上，这款AI测序工具获得了冠军，它检测出碱基互换的准确率是99.9587%，超过了目前任何一种检测手段。
2）全球首家神经疾病人工智能研究中心成立
2017年12月22日，全球首家“神经疾病人工智能研究中心”在北京天坛医院挂牌成立。通过这样海量疾病信息深度学习，人工智能系统会不断提升疾病的诊断效率，诊断准确率可达到95%以上，相当于一个高年资主任医师级别的水平。
点评 | 知几未来研究团队
人工智能在医学健康领域的应用中，全球首个应用人工智能医学影像的癌症早筛临床预试验项目，可以辅助医生针对早期食管癌、肺结节、糖尿病视网膜病变等疾病进行更精准、更高效的筛查。
“人工智能医学联合实验室”或将成为医院中的新兴科室。2017年12月在天坛医院成立的全球首家“神经疾病人工智能研究中心”中“电脑给人脑看诊”的就诊状态会出现在更多医院的更多科室。
3）中国启动十万人基因组计划
2017年12月28日，中国启动“中国十万人基因组计划”，这是我国在人类基因组研究领域实施的首个重大国家计划，也是目前世界最大规模的人类基因组计划。此次启动的“中国十万人基因组计划”覆盖地域包含我国主要地区，涉及人群除汉族外，还将选择人口数量在500万以上的壮族、回族等9个少数民族。按照计划，整个项目将在四年内完成全部的测序与分析任务，这也将是当前世界上推进速度最快的基因组工程。