9月，29篇必读微生物研究：新生儿菌群、个性化饮食、高血压、癌症免疫治疗、药物互作、IBD、心脏病、工程微生物、阿尔茨海默症

导读

9月，知几未来研究院为您精选29篇人体微生物组研究。

第一部分：14篇Nature、Cell系高分独立实验。涉及新生儿菌群、肠-肝轴、肠菌数据库、膳食纤维、免疫系统互作、药物互作、红斑狼疮、IBD、癌症免疫疗法，以及肠道菌作为疾病预测的工具等；

第二部分：5篇Nature、Cell系高分综述。涉及肠道气体、肠-肺轴、个性化营养、工程微生物、生命早期菌群-饮食互作等；

第三部分：7篇他刊研究精选。涉及肠道-肌肉轴、阿尔茨海默症、抑郁性高血压、心脏病等；

第四部分：知几未来研究院新出的3份产业研报。涉及美国人体微生态明星创业公司uBiome的破产始末，并继续探讨粪菌移植的市场前景和归属性问题。

第一部分：高分独立研究

01

Nature：迄今最大规模新生儿菌群研究

研究名称：Stunted gut microbiota and increased pathogen colonisation associated with caesarean birth

期刊：Nature

发表时间：2019年9月18日

IF：43.07

DOI:10.1038/s41586-019-1560-1

9月18日，《Nature》刊登了迄今为止最大规模的新生儿微生物群基因组研究结果，该研究颠覆性的指出，顺产婴儿和剖宫产婴儿的肠道菌中几乎都没有母亲的阴道来源的细菌。

研究的主要结论：

1. 顺产婴儿和剖宫产婴儿一样，其肠道中几乎都没有母亲的阴道细菌；

2. 顺产出生的婴儿大部分肠道细菌来自母亲肠道；

3. 剖腹产婴儿肠道中存在更多与医院环境有关的机会致病菌，包括肠球菌属（Enterococcus）、肠杆菌属（Enterobacter）、克雷伯氏肺炎菌（Klebsiella species）；
4. 几乎所有剖腹产婴儿在出生后都没有拟杆菌属（Bacteroides）或水平极低。即使是出生9个月后，约60%的婴儿肠道中仍然没有这种细菌。此前已有研究表明，某些拟杆菌可以影响宿主免疫，有助于抑制炎症；

5. 在接受过抗生素的母亲诞下的顺产婴儿和在新生儿期未进行母乳喂养的婴儿中也存在拟杆菌属的传播中断和医院致病菌的积累等影响，但程度较轻。

这些发现，为“分娩方式是影响整个新生儿期和婴儿期肠道微生物群组成的一个重要因素”这一观点提供了迄今为止最有力的证据。

值得一提的是，该研究并没有为近年来颇受关注的“阴道播种干预法”（即通过阴道液擦拭剖宫产婴儿，来恢复其缺失的微生物）提供任何支持证据；相反，作者表达了这一做法可能存在未知的风险。

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02

袁静团队登Cell子刊：“产酒”肠菌与高达60%的非酒精性脂肪肝有关

研究名称：Fatty liver disease caused by high alcohol-producing Klebsiella pneumoniae

期刊：Cell Metabolism

发表时间：2019年9月19日

IF：22.415

DOI:10.1016/j.cmet.2019.08.018

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是由糖脂代谢紊乱诱发的肝脏疾病，其特征是肝细胞脂质沉积。

9月19日《Cell Metabolism》上一则来自首都儿研所袁静团队的研究发现，在中国队列中，能产生大量酒精的Klebsiella pneumoniae菌与高达60%的非酒精性脂肪肝患者有关。

该研究的主要发现：·

1. 人体内存在能产生大量酒精的Klebsiella pneumoniae菌；

2. K. pneumonia菌在人类中与非酒精性脂肪肝相关；

3. 将K. pneumonia菌移植到小鼠中，可引起小鼠非酒精性脂肪肝；而清除K. pneumonia菌，可减轻受体小鼠的非酒精性脂肪肝症状；

4. 可以将 ①能产生大量酒精的Klebsiella pneumoniae菌及其代谢产物，或者 ②口服葡萄糖耐量试验的血液酒精浓度，作为临床中评估非酒精性脂肪肝诊疗的潜在的微生物标志物和生物标志物。

这一研究，或将有助于未来开发出一种早期诊断和治疗非酒精性脂肪肝的筛查方法。

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03

Nature子刊新发“肠菌数据库”：提供近8000种临床相关细菌样本的开放使用，包含遗传和代谢背景

研究名称：A library of human gut bacterial isolates paired with longitudinal multiomics data enables mechanistic microbiome research

期刊：nature medicine

发表时间：2019年9月2日

IF：30.641

DOI:10.1038/s41591-019-0559-3

9月2日，《自然医学》介绍了一个新的、全面的、高分辨率的数据库工具。

MIT和Broad研究所的科学家称，他们已分离并保存了在人类消化道发现的近8000种细菌的样本，形成一个名为“BIO-ML”的数据库，并将其开放给任何对此感兴趣的研究人员使用。

BIO-ML，全名Broad Institute-OpenBiome Microbiome Library，这是一个由7758株肠道细菌分离株、3632个基因组序列和纵向多组学数据组成的综合性数据库。

该数据库提供了对数千种临床相关、但未被充分阐明的菌株及其相关多组学数据的开放访问，它有助于科学家们揭示人体肠道菌群的动态变化。

数据库链接：https://www.broadinstitute.org/infectious-disease-and-microbiome/broad-institute-openbiome-microbiome-library

研究方法、附加参考资料、自然研究报告摘要、源数据、数据可用性声明及相关代码：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0559-3

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04

Nature子刊：血液代谢组预测肠道α多样性物

研究名称：Blood metabolome predicts gut microbiome α-diversity in humans 

期刊：NATURE BIOTECHNOLOGY

发表时间：2019年9月2日

IF：31.864

DOI:10.1038/s41587-019-0233-9 

9月2日，西雅图Systems Biology研究所的科学家在《Nature Biotechnolog》报道，通过检测血液中的代谢物，能够预测个体的肠道微生物多样性。

研究人员对399个健康人队列、约1000个血液分析物（实验室测试、蛋白质组学和代谢组学）中发现：肠道α多样性中45%的变异，可由40种血浆代谢物解释。

并且，这40种代谢物的预测能力已在另一个540人的队列中成功验证。

研究表明，识别个体的肠道多样性，也许将能通过快速、廉价和可靠的血液检测来完成。

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05

Cell：不同的膳食纤维，塑造了不同的肠道菌群

研究名称：Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans

期刊：Cell

发表时间：2019年9月19日

IF: 36.216

DOI:10.1016/j.cell.2019.08.011

9月19日，华盛顿医学院团队于《Cell》发文，他们在小鼠中测试了34种食品级纤维制剂，并发现了膳食纤维中的一些特殊成分，它们可以促进有益菌在肠道中的生长和代谢。

该实验的目的是找出“可持续、可负担”的膳食纤维来源，以便为将来开发“以微生物为靶向的食品”提供实验室依据。

研究人员分别分析了这34种纤维对肠道模型中各菌群成员水平的影响，以及由其基因组编码的蛋白质的表达。

第一作者Michael L. Patnode博士表示，“我们的筛选，确定了可选择性影响一组拟杆菌属Bacteroides成员（B. thetaiotaomicron, B. vulgatus, B. caccae, 和/或 B. cellulosilyticus）的食品级纤维。实验表明，豌豆纤维中一种叫做阿拉伯多糖的活性分子、一种从桔皮中提取的柑橘果胶，以及另一种叫同型半乳糖醛酸聚糖的多糖，是Bacteroides菌扩张的关键动力”。

为了破解肠道组织成员如何在这些纤维成分上相互竞争/合作，研究团队还发明了一种人工食品颗粒，这些食品颗粒由不同类型的磁性微玻璃珠组成，每种类型都含有一种特定的纤维衍生多糖，可用于监测肠道内营养物质加工的生物传感器。

食品级纤维制剂对特定人类肠道菌群成员影响的体内筛选实验

06

Nature：昼夜节律如何调节肠道免疫细胞数量，影响脂质代谢

研究名称：Light-entrained and brain-tuned circadian circuits regulate ILC3 and gut homeostasis

期刊：Nature

发表时间：2019年9月18日

IF：43.07

DOI:10.1038/s41586-019-1579-3

9月18日，葡萄牙里斯本Champalimaud研究所Fernandes团队在SEI2019学会上发表的吸睛成果终登《nature》，他们发现：

小鼠肠道中一组免疫细胞（ILC3s）的功能，可直接由大脑控制，并影响肠内稳态、肠道防御和脂质代谢。

值得注意的是，光线明暗周期、进食节律和微生物信号都在不同程度上调节了ILC3s的时钟，但其中——光信号才是ILC3s的主要影响因素。

这项研究在免疫和神经系统之间建立了一项全新的联系，并得到了同行的高度评价。

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07

调节肠道微生物，或可改变红斑狼疮患者产后结局

研究名称：Pregnancy and lactation interfere with the response of autoimmunity to modulation of gut microbiota

期刊：Microbiome

发表时间：2019年

IF：10.465

DOI:10.1186/s40168-019-0720-8

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，通常被称为狼疮或SLE。

这种疾病无法治愈，其运作方式很像一种“误入歧途”的过敏反应：当免疫系统被激活时，它还会攻击身体的健康细胞、组织和器官，引发炎症，并产生一系列症状。

同时，狼疮也是一种高度“性别歧视”的疾病，女性患狼疮的人数是男性的9倍。由于这种疾病的反复无常，患有这种疾病的女性通常被建议完全避免怀孕。

近日，《Microbiome》上一项研究指出，妊娠和哺乳都显著改变了肠道微生物群的组成和多样性；而对肠道微生物群进行调节，会导致不同的产后疾病结果。

L. animalis对小鼠Treg细胞的调控

“我们的研究结果表明，孕妇的肠道微生物群可能调节狼疮的爆发。这为揭示妊娠诱发疾病爆发的潜在机制提供了帮助，并为开发治疗狼疮孕妇的新策略提供了可能性。”

据悉，该团队研究未来将着力于确定有益和致病的肠道细菌种类，并制定治疗策略，调整肠道微生物群落，达到有益的效果。

08

Nature子刊：抗抑郁药“氟西汀、百忧解”影响肠菌生长

研究名称：Intestinal serotonin and fluoxetine exposure modulate bacterial colonization in the gut

期刊：Nature Microbiology

发表时间：2019年9月

IF：14.300

DOI:10.1038/s41564-019-0540-4

血清素是一种神经递质，或在细胞间传递信息的化学信使，在人体中有许多功能，包括在情绪和幸福感中发挥作用。人体90%的血清素都是在肠道中产生的，它会影响肠道免疫。

2019年9月，刊发于《Nature Microbiology》上一则研究指出，当给小鼠服用抗抑郁药氟西汀或百忧解时，会减少了血清素进入细胞的转运；而口服补充血清素可以提高肠道腔内血清素的水平，并增加肠道微生物群产血清素的细菌Turicibacter sanguinis的相对丰度。

这一研究表明，择肠道微生物原菌群与宿主血清素能系统双向传递信号，以促进它们在肠道中的健康。

肠道血清素水平升高，会促使肠道中特定细菌孢子丰度增加

Turicibacter sanguinis参与了宿主脂质代谢的调节

09

Cell：使用抗生素，将显著降低流感疫苗效果

研究名称：Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans

期刊：Cell

发表时间：2019年9月5日

IF：36.216

DOI:10.1016/j.cell.2019.08.010

一项针对健康成年人的实验表明，广谱抗生素在杀死肠道菌后，将让人体免疫系统变得“迟钝”——使之在面对新的刺激（比如接种疫苗）时反应不足，降低流感疫苗效力。

研究人员让22名18-45岁成年志愿者，在服用广谱抗生素数天后，接种流感疫苗。

实验显示，抗生素使肠道细菌数量减少了10000倍，细菌多样性也持续下降，但抗体反应没有受到明显影响。不过，这些志愿者的共同特征是体内一开始就有相当高的抗体水平，说明他们曾经接种过流感疫苗。

但在另外11名年龄相仿、三年内未接种过流感疫苗的志愿者中再次进行实验时，他们肠道菌数量同样急剧下降。不同的是，这一次，一种最能对抗流感病毒的抗体亚型的水平发生了很大变化：这种亚型未能在血液中对疫苗产生反应。

这种抗体亚型的缺陷，与使用抗生素后肠道细菌总数的减少及粪便样本中细菌蛋白鞭毛蛋白的减少密切相关，而鞭毛蛋白是肠道微生物丰度的代表。

作者之一、斯坦福大学病理学、微生物学和免疫学教授Bali Pulendran博士说，“我们的研究说明，即使在肠道菌耗尽的情况下，免疫系统的记忆也能对从前遇到过的病原体作出反应。但在面对新的致病因子时的迟钝反应，则突出了微生物在调节人类免疫中的关键作用”。

10

JAMA子刊：抗生素降低癌症患者的免疫治疗响应度

研究名称：Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer

期刊：JAMA Oncology

发表时间：2019年9月11日

IF：22.416

DOI:10.1001/jamaoncol.2019.2785

一项针对英国196名癌症患者的观察性研究发现，在癌症免疫疗法（检查点抑制剂，ICIs）开始前一个月内接受广谱抗生素治疗的患者，对免疫治疗的反应明显较差，他们的癌症进展较快，“总体生存率”也会大大降低。

研究显示，有ICIs开始前一个月内抗生素使用史的患者，中位生存期只有2个月，而没有的患者中位生存期达26个月。

这意味着，抗生素给药的时机，与ICIs在常规治疗中的响应降低有关。

而且，这项结论与患者的肿瘤部位无关，与抗生素类型（β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类、磺胺类、四环素类、氨基糖苷类、硝基咪唑类）也无关。

伦敦帝国理工学院的研究人员认为，这可能是因为抗生素破坏了肠道微生物平衡，进而影响了免疫系统。急需进行下一步的机制研究，探讨肠道菌群的改变，是否是ICIs治疗不良预后的决定因素。

11

宾夕法尼亚大学：对IBD饮食疗法有响应的关键肠菌特征

研究名称：Diet-induced remission in chronic enteropathy is associated with altered microbial community structure and synthesis of secondary bile acids

期刊：Microbiome

发表时间：2019年8月31日

IF：10.465

DOI:10.1186/s40168-019-0740-4

饮食干预是儿童克罗恩病的一线疗法。近日，宾夕法尼亚大学的研究人员利用慢性肠病犬类模型（与人类克罗恩病症状相似），调查了处方饮食-肠道微生物组学对疾病症状改善的影响。

研究人员在53只犬类中，分离出了进入疾病缓解期犬类的微生物群和相关代谢物关键特征。

基因组和代谢物分析揭示，对饮食治疗反应良好的对象，往往出现了次级胆汁酸的增加。

其中，可产生这种代谢物的细菌是Clostridium hiranonis。在疾病得到缓解后，对饮食疗法有反应的动物体内的有害菌（如Escherichia coli和Clostridium perfringens）也减少了。在实验室中，研究人员发现胆汁酸可抑制这两种菌的生长。

研究人员认为，次级胆汁酸和C. hiranonis不仅仅是病情缓解的生物标志物，它们实际上可以影响病情变化。

鉴于饮食对犬类微生物群与人类克罗恩病患者的影响极为相似，这项研究结果将有助于我们更好地设计IBD患者的临床饮食疗法。

与饮食治疗结果相关的微生物群落特征

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肠道微生物：造血干细胞移植术预后预测工具

研究名称：Specific gut microbiome members are associated with distinct immune markers in pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

期刊：Microbiome

发表时间：2019年9月

IF：10.465

DOI:10.1186/s40168-019-0745-z

一项新的研究显示，肠道微生物组，有望作为儿童造血干细胞移植术预后的预测工具。

接受异体造血干细胞移植（HSCT）的患者，在术后可能伴随严重的副作用，如感染、急性移植物对抗宿主疾病（aGvHD），甚至死亡。

在两个多变量分析中，来自丹麦技术大学等多机构的研究团队确定了HSCT儿童相关特定微生物类群、宿主免疫标记物、免疫细胞重建和临床结果之间的多变量关联。

主要结论：

• 在移植前出现高浓度的抗微生物肽人β防御素2（hBD2），且拥有高丰度乳酸杆菌科Lactobacillaceae的患者，大多在术后发展为中重度aGvHD，并出现高死亡率；

• 能够快速重建NK和B细胞的患者，拥有高丰度的瘤球菌科Ruminococcaceae等专性厌氧菌，他们在术后发生aGvHD的概率偏低，死亡率也较低；

• 存在大量肠杆菌科Enterobacteriaceae等兼性厌氧菌的患者，炎症程度高，具体表现为：较高的C反应蛋白水平。

这项分析，有望在临床中预测哪些患者在副作用和临床结果方面具有高风险，并相应地指导治疗策略。

6例aGvHD非存活者的微生物群落组成和免疫标志物的纵向分布。这些患者的Lactobacillaceae菌丰度显著增加

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Nature子刊：肺炎球菌可利用漂白剂削弱免疫系统

研究名称：Hydrogen peroxide release by bacteria suppresses inflammasome-dependent innate immunity

期刊：Nature Communications

发表时间：2019年8月

IF：11.878

DOI:10.1038/s41467-019-11169-x

2019年8月，《Nature Communications》上一项研究指出，肺炎球菌可以利用过氧化氢来削弱免疫系统，导致肺炎发生。该研究揭示了过氧化氢在免疫抑制中展现出的惊人作用，并证明了细菌如何通过这种机制抑制免疫系统与宿主共存。

过氧化氢（H₂O₂），其水溶液就是我们熟知的双氧水，具有很强的氧化作用。因而，低浓度的过氧化氢被广泛应用于杀菌及伤口消毒等外用医疗用途中，它也是染发剂中最常见的成分之一。高浓度的过氧化氢还可用于漂白、除味、纺织品、皮革、纸张、木材制造工业中。

5-10%的健康成人及20-40%孩童的鼻咽内都能找到肺炎球菌，它与包括有肺炎、急性鼻窦炎、中耳炎、脑膜炎、骨髓炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心囊炎、蜂窝组织炎及脑脓肿在内的多种疾病有关。可经由人与人之间直接接触到带菌的口鼻分泌物，或经由吸入含有此菌的飞沫传播。

“通过使用过氧化氢来破坏免疫系统，你可以说细菌是在以毒攻毒。因为身体本身也会产生过氧化氢来抵御细菌。而我们发现，许多类型的细菌实际上也用同样的物质来与人体抗争，这相当令人惊讶。”

具体来说，肺炎球菌和其他细菌可以靶向先天免疫系统的关键组成部分炎性小体——这是一种能够识别并启动杀死微生物和清除病变细胞程序的蛋白质复合物。而肺炎球菌可以通过释放大量的过氧化氢，导致炎性小体失活，使得免疫系统被大幅削弱。

有趣的是，该研究同时也观察到口腔中共生的产H₂O₂的菌种Streptococcus oralis能阻断炎性小体活化。

肺炎链球菌通过SpxB阻断了多种炎症小体通路

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Science子刊新工具：通过转运蛋白可选出最佳母乳糖分，干预和改善婴儿双歧杆菌

研究名称：Evolutionary adaptation in fucosyllactose uptake systems supports bifidobacteria-infant symbiosis

期刊：Science Advances

发表时间：2019年8月

IF：12.804

DOI:110.1126/sciadv.aaw7696

在《Science Advances》一项新的研究中，来自DTU和日本京都大学的教授们建立了一个框架，来识别和描述关键转运蛋白的功能——这些蛋白质参与运输了人乳寡糖（human milk oligosaccharides）或HMOs，这些化合物能够滋养与健康息息相关的双歧杆菌，有助于婴儿健康肠道菌群的发育及免疫系统的成熟。

该研究为双歧杆菌和人类之间的HMO介导（HMO-mediated symbiosis）的共生和共同进化关系，提供了新的分子视角。

“我们的工作使我们能够为母乳中的糖和婴儿肠道中有益菌之间建立一个明确的联系。更重要的是，根据转运蛋白，我们能够绘制出有益婴儿健康的肠道细菌，从而挑选出母乳中的最佳糖分”，研究人员表示。

此外，这一新的研究方向未来也可用于指导配方奶粉生产商以更合理的方式合成新的糖添加剂，来确保喝配方奶粉的儿童与母乳喂养的儿童获得同样有益的糖。

评估HMO转运体体内底物特异性的平台

第二部分：高分必读综述

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Nature Reviews：肠道中的气体与我们的疾病和健康

研究名称：Intestinal gases: influence on gut disorders and the role of dietary manipulations

期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

发表时间：2019年9月

IF：23.570

DOI:10.1038/s41575-019-0193-z

9月，《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》回顾了所有关于胃肠气体的文献，并揭示了它们与肠道微生物群的相互作用、相关疾病以及测量和分析这些气体的方法。

研究显示，气体分布偏离正常水平（除了氮）与包括食物吸收不良、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)，甚至结肠癌等疾病相关。

综述要点：

1. 分析肠道气体可以评估肠道微生物群的功能。
2. 肠内气体成分可影响肠生理，并可引起肠病、肠易激综合征等胃肠道疾病患者的腹部症状。
3. 当前用于评估肠道气体的技术很多，但也都受到限制，这是因为它们要么间接测量肠道气体，要么是高度侵入性的。
4. 可摄取的气体传感胶囊能够提供直接的气体浓度测量且微创，用于替代间接或侵入性技术或许很有前景。即在可消化胶囊中装载气体传感技术，可以检测气体生物标记物，同时将捕捉到的数据无线传输到云端进行聚合和分析。
5. 肠道气体分布主要受腔内微生物群的组成和饮食基质的影响。
6. 饮食控制很容易改变肠道气体的产生和组成，因此，在治疗与气体有关的胃肠疾病患者时，饮食控制是一个很有吸引力的工具。

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Nature子刊“肠-肺轴”重磅综述：肺部菌群与呼吸系统疾病

研究名称：The influence of the microbiome on respiratory health 

期刊：Nature Immunology

发表时间：2019年9月9日

IF：23.53

DOI:10.1038/s41590-019-0451-9 

9月9日，Nature子刊《自然-免疫学》刊登一则关于“肠-肺轴”的综述。

一支来自澳大利亚蒙纳士大学的研究团队，回顾了肺和肠道微生物群在呼吸健康和疾病中的作用，以及“肠-肺轴”之间的几种主要通讯途径。

综述要点：

1. 健康人的肺中存在微生物群，但含量很低。肺部的主要6种菌属为：普雷沃菌属 Prevotella、链球菌属 Streptococcus、韦氏杆菌属 Veillonella、梭杆菌属 Fusobacterium、卟啉单胞菌属 Porphyromonas、奈瑟菌属 Neisseria；

2. 当人们患上呼吸系统疾病，气道菌群的平衡也被打破；

3. “肠-肺轴”之间的主要通讯途径是：可溶性微生物组分和代谢物的循环运输；免疫细胞的直接迁移；肠道炎症介质“外溢”到肺部；

4. “操纵”微生物群以对抗呼吸系统疾病：益生菌干预、蠕虫疗法（Helminth therapy）、FMT，以及纯化代谢物（有希望的靶点）。

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Nature Reviews重磅：一文读懂肠道菌与饮食及个体化营养

研究名称：Diet–microbiota interactions and personalized nutrition

期刊：Nature Reviews Microbiology

发表时间：2019年9月20日

IF：34.648

DOI:10.1038/s41579-019-0256-8

9月20日，《Nature Reviews Microbiology》刊登了一篇题为《Diet–microbiota interactions and personalized nutrition（饮食-微生物群相互作用和个性化营养）》的重磅综述，全面总结了饮食-微生物群相互作用的最新进展，并对如何利用这种相互作用来制定个性化的营养提出了建议。

对于关注营养学，尤其是关注个性化营养及宿主疾病的健康的人来说，非常有参考意义。

本文包括以下内容：

• 饮食、微生物和宿主的相互作用

• 饮食如何影响微生物群？

• 微生物如何影响宿主生理？

• 如何设计一份个性化营养饮食？

• 如何预测饮食干预的效果？

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Nature Reviews：设计工程微生物的通用原则和最佳案例

研究名称：Common principles and best practices for engineering microbiomes

期刊：Nature Reviews Microbiology

发表时间：2019年9月23日

IF：34.648

DOI:10.1038/ s41579-019-0255-9 

9月23日，来自威斯康星大学麦迪逊分校、明尼苏达大学等机构的研究团队在《Nature reviews》刊文认为：

基于design– build–test–learn（设计-建造-测试-学习，DBTL）框架的结构性研究和科技发展，将加速微生物组工程的发展，创造创新的生物技术和实践。

在本篇综述中，研究者提出了在设计工程微生物时，迭代DBTL框架的关键要素，重点分析工程微生物的设计过程、合成组建方法，包括每种方法下的最佳实践案例以及一些分析微生物组分功能的新兴工具。

这些方法可用于控制微生物群在医药、农业、能源和环境方面的广泛应用，改善人类和动物健康、农业，促进生物经济发展。

用于高效设计工程微生物的DBTL框架中，每个阶段的关键构成和方法

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Cell子刊：生命头十年的菌群变化及饮食干预的可塑性

研究名称：The Gut Microbiota in the First Decade of Life

期刊：Trends in Microbiology

发表时间：2019年8月

IF：11.974

DOI:10.1016/j.tim.2019.08.001

近期，Cell子刊《Trends in Microbiology》发表一篇题为《The Gut Microbiota in the First Decade of Life》的review。不同于大多数研究侧重3岁以下儿童肠道菌组成及影响。

这篇综述将目光放到了学龄前儿童（3-6岁）和小学学龄儿童（6-12岁）身上，全面总结了这一时期的包括细菌、真菌在内的肠道菌群变化，并探讨了环境因素，特别是与饮食有关的微生物群变化，以及饮食干预法对微生物群的可塑性。

对于关注这一领域的人来说，非常有参考意义，我们就这篇综述做了解读和整理。

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第三部分：他刊研究精选

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JMM：肠道菌可用作结直肠癌预测工具，甚至减缓癌症进展

研究名称：Intestinal microbiota and colorectal cancer: changes in the intestinal microenvironment and their relation to the disease

期刊：Journal of Medical Microbiology

发表时间：2019年9月11日

IF：1.912

DOI:10.1099/jmm.0.001049

9月11日发表在《Journal of Medical Microbiology（医学微生物学杂志）》上的一篇综述对多项研究的结果进行了评估，确定了与肠癌发生及发展相关的微生物特征；同时，该研究也指出，某些微生物群可以预防肠癌，甚至可以减缓癌症的进展。

根据该综述，与癌症发生几率相关的三种肠道微生物特征分别为：

1. 长期或慢性肠道炎症与癌症发生有关，梭杆菌属可作为结直肠癌生物标志物；

2. 产生毒素和致癌代谢物的细菌较多可促使癌症发生。常见产毒素细菌有：脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、大肠杆菌（E. coli）、 克雷伯氏肺炎菌（Klebsiella pneumoniae） 和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes），研究中发现的可产生致癌物的细菌包括：脆弱拟杆菌、大肠杆菌、梭状芽胞杆菌（Clostridium）；

3. 益生菌和产丁酸细菌较多可降低肠癌发生。

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美国Tufts大学：强壮老人拥有一批丰度更高的肠道菌

研究名称：Muscle strength is increased in mice that are colonized with microbiota from high-functioning older adults 

期刊：Experimental Gerontology

发表时间：2019年9月4日

IF：3.08

DOI:10.1016/j.exger.2019.110722

有关“肠道-肌肉轴”的课题，在研究领域的发展势头越来越大。

9月4日，美国Tufts大学老龄营养研究中心刊文称，他们发现：

• 跟久坐、虚弱的老人相比，身体机能更强的老人拥有一批丰度更高的微生物群，包括：Prevotellaceae、Prevotella、Barnesiella和Barnesiella intestinihominis；

• 将强健老人的肠菌FMT至无菌小鼠，可让小鼠的握力显著增加6.4%。

这说明，研究人员捕捉到的这些菌，可能参与了老年人肌肉力量维持的相关机制。

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JMM：绿茶中的天然抗氧化剂，有助于消除超级耐药菌

研究名称：Restoring the activity of the antibiotic aztreonam using the polyphenol epigallocatechin gallate (EGCG) against multidrug-resistant clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa

期刊：Journal of Medical Microbiology

发表时间：2019年8月

IF：1.926

DOI:10.1099/jmm.0.001060

英国萨里大学的研究者近日刊文认为，绿茶中的一种天然抗氧化剂EGCG，可能是降低抗生素耐药性的关键。

铜绿假单胞菌P. aeruginosa与严重的呼吸道和血流感染有关，目前临床上使用抗生素（最常用：氨曲南）来对付它。

但是，由于P. aeruginosa的耐药性逐渐增强，近年来这些感染已经变得日益难治，世卫组织已将耐药型铜绿假单胞菌列为对人类健康的严重威胁。

萨里大学的科学家们发现，绿茶中的表棓儿茶素棓酸酯（EGCG）可恢复氨曲南的活性。当它与氨曲南联用时，能比单独使用两种药物更有效地减少P. aeruginosa的数量。

研究人员猜测，在铜绿假单胞菌中，EGCG可能通过增加细菌的渗透性促进了氨曲南的吸收；另一个可能的潜在机制是，EGCG干扰了与抗生素敏感性相关的生化途径。

革兰氏染色铜绿假单胞菌

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数据库“GutFeelingKB”：健康人的肠道菌群基线

研究名称：Baseline human gut microbiota profile in healthy people and standard reporting template

期刊：PLOS ONE

发表时间：2019年9月11日

IF：2.776

DOI:10.1371/journal.pone.0206484

9月11日，由乔治华盛顿大学科学家领导的一支跨学科小组在《PLOS ONE》上提出了一个创新的、可扩展的综合分析工作流程，一个可参考的健康人肠道微生物群列表和丰度分布（GutFeelingKB）和一个新的粪便微生物群报告（FecalBiome），非常适合用于健康疾病微生物组群相关分析和新的原发性疾病的研究，且具备临床价值。

数据库“GutFeelingKB”提供了157种微生物（8门，18纲，23目，38科，59属，109种）列表，它们构成了基本的微生物群落，因此可作为与菌群失衡有关研究的健康对照，也可用于粪菌移植和其他微生物产品的监管评估。

除了列出生物及其丰富度外，该研究还收集了一组亚基因组暗物质的连续序列（contigs）。这些序列可以用来建立引物，以研究新的潜在有机体。

所有数据都可从下面这个网址和NCBI的短读档案中免费获得：

https://hive.biochemistry.gwu.edu/gfkb

健康人肠道中的109个基线菌种列表

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改良版地中海生酮饮食，或可改善阿尔茨海默症

研究名称：Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment

期刊：EBioMedicine

发表时间：2019年8月30日

IF：6.68

DOI:10.1016/j.ebiom.2019.08.032

2019年8月，《EBioMedicine》上一项包含了17名老年人的随机、双盲、单点研究探讨了遵循某种饮食习惯能否通过影响肠道微生物群，进而影响阿尔茨海默氏症的风险。

结果显示：

• 在基线时，认知正常与受损的受试者在微生物群落多样性上没有显著差异，但在轻度认知受损的受试者中检测到了一些独特的微生物特征；
• 在有轻度认知障碍的患者中，变形菌门和粪便中的Aβ-42和Aβ-40比值呈正相关；丁酸与Aβ-42呈负相关；
• 几种细菌受到两种饮食的不同影响，在认知正常和受损的受试者之间有着不同的模式；尤其值得注意的是，Enterobacteriaceae、Akkermansia、Slackia、Christensenellaceae和Erysipelotriaceae的丰度增加，而Bifidobacterium和Lachnobacterium的丰度在MMKD饮食（改良版地中海生酮饮食）后减少；而AHAD饮食（美国心脏协会推荐）则表现为Mollicutes增加；

• MMKD饮食在增加丙酸盐和丁酸盐的同时，略微降低了粪便中的乳酸和乙酸盐。相反，AHAD饮食则是降低了丁酸盐，同时增加了乙酸盐和丙酸盐。

这些数据表明，特定的肠道微生物特征可能与轻度认知障碍有关，而MMKD饮食可以调节肠道微生物组和代谢产物，与脑脊液中AD生物标志物的改善有关。

*生酮饮食是指维持极低的碳水化合物和高脂肪摄入；而改良后的地中海生酮饮食则允许增加蔬菜和水果的摄入量，从而适当提高碳水化合物，同时还要求添加来自橄榄油和鱼等健康来源的脂肪和蛋白质。

临床诊断为轻度认知障碍(MCI)的受试者与认知正常(CN)的受试者肠道微生物群的差异

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美国心脏协会：肠道细菌与高血压伴抑郁症有关

在美国心脏协会2019年高血压科学会议的一项初步研究表明，高血压患者与高血压合并抑郁症患者之间，肠道菌存在差异。

根据从105名志愿者的粪便样本中分离出肠道细菌的DNA，研究人员发现了四种不同类型的细菌基因和特征分子，包括：1) 同时患有高血压和抑郁症；2)有高血压但无抑郁；3)血压正常的抑郁症患者；4)没有抑郁或高血压的健康受试者。

这一研究结果表明，高血压的不同医学机制与肠道细菌产生的信号分子有关。“我们已经发现了高血压的新形式。抑郁性高血压（伴有抑郁症的高血压），可能与非抑郁性高血压是完全不同的疾病，而非抑郁性高血压与非高血压性抑郁症也并不相同”，研究人员强调。

“肠道细菌生态与我们身体的生理机能和大脑，可能会引导一些人发展中高血压和抑郁症。未来，健康专家可能会针对你的肠道，以预防、诊断和选择性治疗不同形式的高血压”。

目前，临床中超过20%的高血压患者对治疗反应不佳，即使使用多种药物治疗也是如此。而这一研究或许将为改善难治性高血压带去希望。

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欧洲心脏病学会2019年会：冠状动脉斑块中的菌群可能与心脏病发作有关

研究名称：A different microbial signature in plaque and gut of patients presenting with ACS: a possible role for coronary instability

研究来源：ESC Congress 2019 ，the World Congress of Cardiology

发表时间：2019年8月

在2019年8月末举办的欧洲心脏病学会2019年会暨世界心脏病学大会上，发表了一项突破性研究成果：人体内微生物可能会导致冠状动脉斑块的不稳定，以及之后的心脏病发作。

该研究指出，与肠道细菌不同，冠状动脉斑块中的细菌会促进炎症。且急性冠状动脉综合征（即心脏病发作）患者与稳定型心绞痛患者肠道内的细菌不同。

本研究共纳入了30例急性冠状动脉综合征患者和10例稳定型心绞痛患者。对粪便和冠状动脉斑块中微生物群比较结果显示：这两个部位的组成不同。其中，粪便细菌组成不均一，拟杆菌门和厚壁菌门丰度更高；而冠状动脉斑块的菌群则主要由变形杆菌和放线菌等促炎表型微生物组成。

“这表明动脉粥样硬化斑块中有选择性地保留了促炎细菌，这可能引发炎症反应和斑块破裂”，研究人员指出。

同时，该研究还分析并揭示了两组患者肠道菌群差异：急性冠状动脉综合征患者中有较多的厚壁菌门、梭菌门和放线菌门，而稳定性心绞痛患者中拟杆菌门和变形杆菌门较多。

“肠道微生物群释放出的各种化学物质可能会影响斑块的不稳定，进而导致心脏病发作。这意味着，肠道和冠状动脉斑块中的微生物群可能成为潜在的治疗目标。”

第四部分：知几未来产业研报

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uBiome申请破产保护，骗保费用1400万

人体微生态创业明星uBiome，在制造虚假诊疗记录骗取保险费用后，经历FBI调查、创始人离职、裁员等一些列风波的uBiome，终因财务压力于当地时间年9月4日（周三）向位于特拉华州威尔明顿的美国破产法院申请了基于《破产法》第11章的破产保护，并提交了相关文件。

本文对uBiome的破产始末进行了细节上的因果复盘。

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药企VS粪菌银行：一场粪菌移植疗法的未来争夺战

粪便微生物菌群，究竟应该算作一种药物，还是和那些从健康的人身上转移到病人身上的器官、组织以及血液制品更为类似？

我们以最早的非营利性粪菌银行OpenBiome为主要追踪对象，剖析制药企业、政策监管、资本利益、业务规模等粪菌移植行业的方方面面，试图理清“粪菌”的未来归属性问题。

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“微生物药物联盟”发起者融资情况

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粪菌银行：看得见的市场，看不见的未来

本文再次聚焦粪菌移植行业细节的挖掘。

我们汇总了大部分粪菌银行的人员情况、运营模式、监管环境、服务范围等资料发现，粪菌移植这个生意确实不好做。

在目前的情况下，粪菌移植从业者至少面临以下4种挑战：

• 不确定的政策风险

• 高额的运营成本

• 商业模式不清晰

• 移植标准缺失

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各粪菌银行应遵守的法律规范

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往期回顾

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