Nature Reviews重磅 | 一文读懂肠道菌与饮食及个体化营养
2019年9月20日，《Nature Reviews Microbiology》刊登了一篇题为《Diet–microbiota interactions and personalized nutrition（饮食-微生物群相互作用和个性化营养）》的重磅综述，全面总结了饮食-微生物群相互作用的最新进展，并对如何利用这种相互作用来制定个性化的营养提出了建议。
对于关注营养学，尤其是关注个性化营养及宿主疾病的健康的人来说，非常有参考意义。
本文包括以下内容：
饮食、微生物和宿主的相互作用
饮食如何影响微生物群？
微生物如何影响宿主生理？
如何设计一份个性化营养饮食？
如何预测饮食干预的效果？
研究名称：Diet–microbiota interactions and personalized nutrition
期刊：Nature Reviews Microbiology
发表时间：2019年9月20日
IF：34.648
DOI:10.1038/s41579-019-0256-8
让我们把时钟拨回2015年。
以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的科学家们正在进行一项“有些疯狂”的实验——追踪800人的饮食状况及连续一周的血糖变化（每5分钟测量一次）。
最终，他们拿到了46898顿餐食记录和150多万次的血糖测量数据。
通过对这些数据进行分析，他们发现了一些有意思的现象：不同的人在吃了同一种食物后，血糖变化可能并不完全一样，甚至可能截然相反。
比如，有人吃了寿司，可能血糖没有任何反应，而吃了冰激凌却会血糖猛增；同样的食物在另一部分人身上却是相反的结果。
换句话说，对于不同的人来说，“健康食物”和“不健康食物”可能是同一种。
在我们的生活中还有更极端的例子，不知道你的身边是不是也有“吃炸鸡喝饮料也不胖”和“喝水都长胖”的朋友呢？
为什么同样的食物会带来不同的结果？是什么影响了每个人对食物反应呢？
带着这些疑问，当时研究人员设计了一种全新的机器学习算法——这种算法能够结合受试者的血液参数、饮食习惯、人体测量、身体活动和以及在这个800人的队列中测量到肠道微生物群等不同纬度的数据，来预测个人餐后血糖以及用餐者对饮食的反应。
随后，他们在另外100人身上验证这个算法的准确性。结果表明，基于微生物群特征不仅能够准确预测餐后血糖变化，而且针对微生物群的短期饮食干预，也展现出了改善餐后血糖升高及其相关代谢的能力。
关于这个研究，还有一个更详细的视频，感兴趣的朋友朋友可以看看👇（视频时长为5分26秒）
如今，四年过去了，有关饮食和肠道微生物相互影响的研究早已不只是局限在血糖一个指标上，通过个体化营养来重塑宿主-微生物群的相互作用，为很多疾病控制和预防都提供了新的干预和治疗途径。
饮食、微生物和宿主的相互作用
饮食：包括饮食成分、用餐时间及规律等； 微生物群； 宿主的生理学和新陈代谢。
其中，饮食是决定微生物群组成的最关键因素之一；也是最易于干预的因素。饮食干预（个性化营养）本质则是通过饮食来改变/影响肠道微生物的组成，使其从与疾病相关的状态转变成一种更健康更稳定的状态。
个性化微生物群和宿主对饮食的反应
但另一方面，饮食干预引起的宿主新陈代谢的变化也是因人而异的，这种异质性除了来自宿主生理外，还来自独特的微生物群特征。
例如，在不同的健康受试者中，摄入全谷类食物引起抗炎反应和血糖变化并不是完全一样的，血液 IL-6水平改善较大的受试者，其粪便中的Dialister水平较高、Coriobacteriaceae specie水平较低，而餐后血糖和胰岛素反应则与E. rectale有关。
值得一提的是，一项今年6月开展的大型双胞胎研究（OR19-06-19）发现，即使是基因相似的双胞胎对同一餐的反应也是不同的，其餐后反应餐后反应（血糖、胰岛素和血脂）具有高度个体差异性。
这表明，非遗传因素，包括肠道微生物群、宿主新陈代谢、进食时间、营养成分和运动，在决定对食物的反应中起着重要作用。 该研究也进一步支持了一个观点：即为了在不同的个体中实现相同的结果，需要采用个性化的饮食方法。
饮食如何影响微生物群？
几项以人口为基础的研究表明，饮食决定个体间微生物差异的主要原因之一。
随着饮食变化，肠道菌群的动态变化。a图为包括季节性、昼夜节律性和间歇性禁食在内的因素对肠道微生物群的组成和功能的塑造。b图为西方饮食模式引起的肠道菌群组成和功能发生显著变化，包括α-多样性的减少（个体肠道微生物群的丰富程度）和β-多样性（个体间肠道微生物群的多样性）的增加，以及Prevotella和Treponema的减少甚至消失，丁酸盐水平降低
具体来说，饮食对微生物的影响主要包括以下几个方面：
1）饮食的季节性变化
尽管现代生活的便利已经在一定程度上消除了饮食的季节性影响，但对于大多数人来说（尤其是保持传统化生活的人），饮食的季节性影响依然存在，并且显著的影响了肠道微生物。
一个比较典型的例子是，在夏季更多人倾向于清淡的饮食或者是摄入更多的蔬果，而随着膳食纤维摄入的增加，肠道中能够消化复杂碳水化合物的Actinobacteria菌的比例也会更高。
又如，在坦桑尼亚，季节可以分为雨季和旱季。
对于当地的狩猎群体（Hadza）来说，他们的饮食也会随之出线季节性的变化，即雨季时他们会摄入更多的浆果和蜂蜜，在旱季则是以狩猎为主。
与之对应的，雨季时他们的肠道微生物中Bacteroidetes要比旱季时少得多；且肠道微生物组能够编码植物、动物和粘蛋白碳水化合物活性酶（CAZymes）的基因表达也大大减少了。
2）饮食的城市化
城市化饮食已被发现与微生物的城市化与组成变化、多样性丧失以及特定物种的丧失有关。
还是上一章节中提到的生活在坦桑尼亚的Hadza群体，他们主要是以生食或者未（深）加工食物为主，因此，已经有多项研究提到他们的肠道微生物多样性要远高于饮食以商业化农产品（commercial agricultural products）为主的西方人群。
值得注意的是，当饮食模式从相对原始的形态转化为典型的西式饮食时，肠道菌也会相应变化。一项研究关注了从发展中国家移民到美国的群体，结果显示，当他们移民到美国6-9个月后，肠道中“西方菌”Bacteroides已经大量取代“非西方菌”Prevotella。
这一变化与城市和农村人群的菌群特征是几乎吻合的：农村化饮食下，菌群中更多的是聚集拟杆菌门（包括Prevotella和Xylanibacter)，而Firmicutes的丰度较低。
此外，城市化还与抗生素的使用、污染和改善卫生状况有关，这些因素共同导致了个体间的肠道微生物差异。
3）饮食的成分差异
饮食中包括脂肪、蛋白质和碳水化合物在内的大量营养素的变化，会导致人体肠道微生物群发生重大变化。
多项人类干预研究已经证实，由饮食引起的肠道相关微生物群落的改变可以以一种快速和可重复的方式发生。
简单来说，即使是短期的饮食（极端）变化已经足以改变微生物组。
在人工饲养的小鼠中，当小鼠的饮食从“低脂肪、富含植物多糖型”转变为“高脂肪、高糖型”后，仅仅一天时间，小鼠的微生物群落结构和代谢途径就已经发生了改变。
3.1 脂肪
膳食脂肪会显著影响肠道微生物群的组成和功能，进而影响宿主的新陈代谢。具体来说， 高饱和脂肪和低纤维饮食在小鼠中导致了Bacteroidetes减少，Firmicutes和 Proteobacteria的增加；且小鼠体内脂肪百分比的增加Lactococcus和Allobaculum正相关，而与Akkermansia菌呈负相关。
值得注意的是，由于已知的饮食组成和复杂性的差异，脂肪在啮齿动物和人类中引起的代谢紊乱和微生物组组成变化是有所差异的，这也是将这些研究成果转化到人类中时的局限所在。
3.2 蛋白质
与脂肪一样，食物中的蛋白质含量也会影响肠道微生物群的组成，但个体间的微生物组成和数量方面存在很大差异。其中，α-多样性（个体肠道微生物群的丰富程度）可作为预测健康受试者在短期食用不同蛋白质来源后微生物群组成变化程度的指标。
在人类中，长期摄入富含动物蛋白的饮食与拟杆菌肠型（Bacteroides enterotype）有关；而短期富含动物蛋白的饮食则会持续增加耐受胆汁酸的细菌数量，包括Alistipes, Bilophila和Bacteroides，同时，还会减少糖酵解微生物（saccharolytic microorganisms）的数量，包括Roseburia, Eubacterium rectale 和Ruminococcus bromii。
而以糖化豌豆蛋白质为主的植物蛋白饮食，则会显著提高人体共生菌lactobacilli和bifidobacteria水平，并增加短链脂肪酸的产量。
3.3 碳水化合物
在诸多营养素中，碳水化合物对肠道微生物群的影响是最复杂的，不同类型和数量的碳水化合物对于人类微生物的影响具有高度的异质性。已有证据表明，通过控制碳水化合物的特定类型，能够达到选择或消灭特定的细菌种类的目的。
比如，在人类中，长期食用复合碳水化合物已被证实会促进Prevotella生长；bifidobacteria则偏爱降解小麦和其他谷物中的阿拉伯木聚糖，当饮食中的谷物减少，它也会相应减少。
在超重人群中，富含不可消化碳水化合物的饮食会促进厚壁菌门（Firmicutes）中包括Ruminococci species, Roseburia species和Eubacterium rectale在内的菌种丰度提高；而可发酵碳水化合物的减少则与厚壁菌门中产菌群减少及粪便中丁酸水平下降有关。
虽然粪丁酸水平一般会随着不消化的碳水化合物的摄入而增加，在个体间的效果也大不相同。但根据基线微生物多样性，还是能够较为准确的预测微生物对饮食中碳水化合物的反应。
不过，在临床中，这种饮食干预对于改善微生物基因富集度较低的个体（individuals with lower microbial gene richness）来说，效果不佳。例如，相较于极少摄入膳食纤维的人来说，保有高纤维摄入习惯的健康个体对益生菌inulintype fructan的反应可能更为强烈。
这也表明，在通过饮食干预调节肠道菌群时，还应当考虑习惯性饮食模式的重要性。
3.4 食品添加剂
在动物和人类的研究中，各种食物添加剂，如乳化剂、人工甜味剂等，已被证明能引起肠道微生物群的变化。
例如，饮食中的乳化剂导致了小鼠的肠道群表现出了类似代谢症候群的变化，即Bacteroidales减少、Ruminococcus gnavus及其他粘液细菌的增加。从机制上来说，食品乳化剂能够会增多脂多糖和鞭毛蛋白水平，促进小鼠小鼠产生轻度炎症，甚至可能导致炎症相关的结肠癌变。
有关人工甜味剂在动物和人体中引发的肠道微生物组变化，知几未来研究院已经在过去的文章中多次和大家分享，这里就不在过多赘述了。感兴趣的朋友可以通过下列文章进行回顾👇
3.5 益生菌
益生菌主要是指添加于饮食中的活细菌。
目前，有关益生菌对人体肠道微生物组的研究结果尚未得出一致结论。益生菌干预也仅在某些个体中展现了对分辨微生物的显著调节作用。
这种差异可能源于个体对益生菌及益生菌定植的反应不同。但通过治疗前的微生物组成和宿主特征，就能够对这种高度个性化的定植模式作出预测。
例如，益生菌长双歧杆菌AH1206（Bifidobacterium longum AH1206）仅能在30%的个体中持续定植。其定植与内源性的B. longum菌丰度较低及治疗前的碳水化合物利用基因表达不足有关。
总的来说，采用益生菌来调节肠道微生物组，改善疾病和健康，还是更建议根据个体微生物组差异，采用个体化的治疗方案。
4）摄食时间
特定时间的饮食摄入，如昼夜喂养模式和间歇性禁食，可以影响肠道微生物群和宿主生理学。在小鼠和人类中，饮食摄入与宿主生物钟的节律性共同影响微生物群组成和功能的昼夜节律性。
有关饮食、生物节律和肠道菌群的相互作用，感兴趣的朋友也可以通过知几未来研究院的文章《细菌十二时辰 | 当你在吃饭睡觉工作旅行时，你的肠道菌们在做什么？》简单复习。
点图回顾👇
昼夜节律、肠道微生物群和新陈代谢
总的来说，摄食时间的改变可以灵活地改变微生物群的节律性。
例如，间歇性禁食（即在特定时期自愿禁食饮料和食物）能够通过影响肠道微生物，进而促进代谢健康。 在小鼠中，间歇性禁食可以改变肠道微生物群的组成，增加了醋酸盐和乳酸代谢物的水平，这些代谢物水平的改变也将直接促进了脂肪组织褐变，并逆转高脂饮食诱导的肥胖。
此外，间歇性禁食在多发性硬化症的小鼠和患者模型中，还通过改变微生物组，展现了对多发性硬化症的保护作用。
值得注意的是，虽然饮食干预对肠道微生物组有不小的影响，但在相当一部分人中，由肥胖引起的肠道微生物组变化在成功节食后仍然存在，即是可逆的；其直接结果就是，使体重反弹更快、代谢紊乱更严重。
同样的，在饮食反复转变的模型中，也能观察到过去饮食史的持续性影响。
例如，长期维持低纤维饮食的小鼠在经过几代后就完全丧失了微生物多样性，而这种多样性即使是恢复富含高纤维的饮食也难以恢复。因此，在设计针对微生物群的治疗或干预饮食时，也应当考虑特定特定饮食后某些微生物群的持续存在或灭绝的情况。
微生物如何影响宿主生理？
食物与细菌的接触开始与食物被消化吸收进入血液前。微生物介导了宿主多种生理活动，这些过程中，同时也伴随着大量化合物的产生。
基于此，个性化饮食的设计的其中一种思路就是消除或提供特定的底物来引导特定代谢物产生的变化，如为有益细菌提供它们代谢所需的前体化合物，或者是排除可能产生有毒或有害代谢物的化合物的成分。
临床相关的细菌代谢物
微生物对宿主生理的影响，主要包括：
1）参与食物成分的消化
肠道微生物群也会参与食物的消化，尤其是食物中复杂的碳水化合物的消化；这些由肠道细菌编码的碳水化合物活性酶（CAZymes）主要存在于结肠，而人体则缺少分解这些酶。
但值得注意的是，虽然许多碳水化合物降解酶在细菌种类之间是共享的，且存在于大多数人体中，但是某些功能可能只在提供特定种群中进化。
例如，日本人的肠道细菌能够产生porphyranases 和 agarases 两种酶来消化海藻碳水化合物 ，但欧洲人中几乎没有能产生这些酶的细菌种类，因而这些消化酶也是缺乏的。
2）对生物活性化合物的合成与调控
3.1 短链脂肪酸
在碳水化合物的消化过程中，细菌会产生包括丙酸、丁酸和乙酸在内的多种短链脂肪酸（SCFAs）。这些 SCFAs 对宿主具有多种有益的作用；同时，它们也是肠上皮细胞的能量来源和信号分子。Scfas 是微生物群产生的许多其他化合物中的一种。
3.2 维生素
由肠道细菌合成维生素的维生素主要是B族维生素和维生素K。但来源于微生物群的维生素并不稳定，且不同种类维生素的产量差异很大。例如，由微生物产生的B5产量平均仅占人体每日所需的0.078%，而B6可以达到86%。
多种因素都可能影响维生素的产量。研究显示，随着年龄增加，微生物中会表达更多产生叶酸（B9）的基因，而减少B12生产有关的酶类表达。
3.3 有毒分子
部分细菌拥有解毒和消除有害分子的能力。
例如，Oxalobacter formigenes, Enterococcus faecalis和几种Bifidobacteria species能降解饮食中的复合草酸盐——这是一种主要的肾结石的危险因素。因此，在为患有肾结石的个体中设计饮食时，除了需要避免富含草酸盐的食物；同时，也可以考虑提高能有效降解草酸盐的微生物水平。
细菌可以将左旋肉碱、胆碱和磷脂酰胆碱转化为一种与心血管疾病发展有关的化合物三甲胺基氧化物（TMAO）。而能进行这种转化作用的细菌更多的存在于杂食动物中（而非素食或纯素食者中）。因此，在设计心血管疾病的控制饮食中，可以考虑降低饮食中的左旋肉碱、胆碱和磷脂酰胆碱或者是产TMAO的细菌水平。
除了对宿主的影响外，这些代谢物还能通过交叉摄食机制、信号传递和群体感应作用于细菌。
3）调节食物的吸收
细菌可以通过调节胆汁酸池的大小和组成，来影响与之相关的人体生理学和食物的吸收。具体来说，肠道菌将由肝脏产生的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，来实现胆汁酸池异质性的扩大；同时，胆汁酸也能将脂类、脂溶性维生素和其他疏水化合物输送到肠道，帮助脂肪消化和吸收。
此外，胆汁酸是一种信号分子，通过FXR和GPBAR1发出信号，几乎参与了所有组织中的新陈代谢调节。
在人类中，微生物群和饮食不同都可能造成胆汁酸库组成的差异，FXR 和 GPBAR1信号传导以及饮食成分吸收的差异。不过迄今为止相关研究还相当匮乏。
4）调节宿主的新陈代谢
利用微生物对宿主代谢的影响，来调节健康和控制体重，是当前饮食干预的主要目标，也是应用最多的领域之一。
有关微生物组在体重增加中的作用已经不少强有力的证据；感兴趣的朋友也可以通过知几未来研究院的文章《把瘦子的肠菌打给我，能不能减肥？| “人类的胖菌”第①篇》简单复习。
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另一方面，在接受垂直带状胃成形术或胃旁路手术的患者中，肠道细菌也发生了巨大变化。
其可能作用机制可能在于能量收获的变化（即微生物群从饮食中收获能量的能力）以及细菌或其组分与寄主之间的相互作用而介导的，包括随之改变的肠道细菌、胆汁酸、激素分泌和组织生长的全面变化。
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Shelley Reading减重前后对比。图源：Cleveland Clinic
5）调节宿主免疫
微生物源性分子已被证实与肠道免疫系统、屏障功能、炎症性疾病（如炎症性肠病）和代谢性疾病的有关。
比如，由Faecalibacterium prausnitzii等微生物产生的短链脂肪酸能够滋养肠道上皮细胞、促进肠道屏障功能，具有抗炎作用。在肠屏障功能失调的情况下，大量的脂多糖会进入体循环，引起代谢性内毒素血症，导致组织轻度炎症。
相关研究；感兴趣的朋友也可以通过知几未来研究院的文章《Nature Reviews重磅 | 一文读懂肠道菌在炎症性肠病发病、治疗、预防和管理中的作用》简单复习。
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如何设计一份个性化营养饮食建议？
饮食设计可以根据理论来合理设计，也可以利用机器学习或人工智能渠道来实现，其目标是涵盖或辅助治疗。
基于微生物的饮食设计。在设计个性化营养饮食时，除了微生物组的组成和功能外，还需要考虑遗传学、临床参数、生活方式和个人的特定目标等数据，来确定所有可能的个性化饮食组合
具体来说，第一种方法重点在于鉴定特定的微生物组特征及其相关的代谢特性，如微生物组中是否存在特定的物种、基因或肠道类型。在完成这一点的基础上，就可以根据所有微生物组类型，以及我们期望获得的结果，来确定有益的食物了。
例如，对于有动脉粥样硬化家族史的个体，可以先测试微生物组中产生 TMAO 的细菌和酶的水平，检查血液中 TMAO 的水平，然后根据这些数据，向那些血液中产生 TMAO 的细菌和 TMAO 水平较高的人建议少吃哪些前体食物。
但是在处理更复杂特征时，机器学习方法更有可能表现得更好。
这一方法首先要求训练一个模型——包括微生物组和临床特征的数据集以及对饮食的生理反应，让其充分了解特定食物对生理学的影响。其优点是，它不需要事先积累与微生物群有关的复杂的相互作用的知识，因此，从理论上来说，可用于任何可量化的特征中。
如何预测饮食干预的效果？
根据饮食干预的结果，个体可以分为应答者和无应答者。
比如，在儿童炎症性肠综合征（IBS）中 ，低FODMAP饮食的应答者拥有更多的Bacteroidaceae, Erysipilotrichaceae 和Clostridiales species, 同时，具有较强的糖代谢能力；而无应答者体内则是以Turicibacter菌居多。
在儿童 IBS 管理中的另一个例子是，相较于对低发酵底物饮食没有反应的人来说，应答者的体内Sporobacter和Subdoligranulum水平相对较高，而Bacteroides则比较少。
类似地，在超重和肥胖成年人的饮食热量限制试验中，基线 Akkermansia mucinphila水平更高的个人，其胰岛素敏感性和脂质代谢的改善也更加明显。
这意味着，我们可以将某一特定细菌种类的水平作为对特定饮食反应的预测指标，比如第三个案例中提到的Akkermansia mucinphila。
而将基线微生物组特征与其他重要个体特征相结合，则让我们获得了一种能够更加精确地区分应答者和无应答者的个性化预测方法。
一个典型的案例就是我们在文章开头提到的以色列的案例。
在将机器算法与饮食习惯、血液参数、人体测量、身体活动和微生物组等多维度数据结合，已经能够精确地预测了餐后血糖反应（PPGR），以及不同人对相同食物的反应。更具体地说，这一算法中包含了基于微生物的21个有益的和28个无益的特征指标，这些指标共同为预测结果提供了支撑。
更引人注目的是，基于这些预测的短期个性化饮食干预的确带来了持续的肠道菌群改变和较低的 PPGR水平。
结语
以微生物群为基础的营养学已经开始被用于预测可变的临床表型，或指导代谢症候群和胃肠道等疾病的个性化治疗。近年来，在开发调节血糖水平的个性化饮食方面的成功尝试，为在疾病控制和治疗方面取得进一步进展提供了希望。
此外，健康人群也可能受益于个性化的饮食计划，比如通过饮食干预来实现疾病预防和体重调节。
对于个性化饮食来说，控制血液中特定分子的水平（如血脂、维生素、 TMAO 等），或同时控制几个分子的水平，将是未来个性化营养发展的重要一步。其他对“饮食-微生物”轴的方法还有益生菌和益生元，但可能需要结合个性化的饮食方案才能取得更好的结果。
目前，基于微生物组的个性化饮食设计仍然具有挑战性。这是因为，有关食物、微生物组和人体生理学之间相互作用的研究仍然非常有限的；且这些相互作用的机制通常是通过在小鼠身上进行的实验得出的，这是一个次优于人类的生理模型。
在将其转化到人类中时，可能面临个体差异巨大、缺乏对微生物组成的控制、难以遵守实验性饮食方案、试验规模太小或持续时间过短等难题。
同时，微生物组角色塑造的结果对样本存储条件、 DNA 提取方法和测序文库准备方案都提出了很高的要求：包括从取样开始，通过不同的目标和非目标测序文库准备方法，到使用不同的质量控制指南、细菌基因组数据库和工具进行数据分析等，都迫切需要一套以微生物塑造的为核心的标准化流程。
此外，目前大量的个性化营养研究都是在西方人群中进行的，当我们将其用于中国饮食背景中，难以避免的会在一定程度上影响到饮食的设计。这一点也值得大家关注。