耐药菌FMT死亡患者信息公布；妊娠期用扑热息痛与孤独症相关| 知几研究速递Vol.35

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分享一周人体微生态及公共卫生相关前沿新闻

01

新格兰医学杂志：FMT致死患者，的确没有经过专门的ESBL大肠杆菌检测

研究名称：Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant

期刊：New England Journal of Medicine

发表时间：2019年10月30日

IF：70.67

DOI:10.1056/NEJMoa1910437

不知你是否还记得今年6月份FDA发布的“FMT（粪菌移植）必须严格筛查耐药菌”的警告：

在一起实验性质的FMT过程中，2名患者受体出现耐药菌感染，其中1名死亡，而这2名患者的供体来自同1名捐赠者。捐赠者的粪便样本随后被检出含产ESBL大肠杆菌。

点图回顾《1名接受FMT的患者死亡，FDA发文警告粪菌移植风险》

当时，负责监督这两项试验的调查人员在发现FMT可能传播耐药菌后，立即通知了美国FDA和机构监督委员会。10月30日，马萨诸塞州总医院于《新英格兰医学杂志》上详细公布了这2例患者的情况。

在文章中，研究人员表示，由于耐药菌的筛选直到2019年1月才进入流程，而这批FMT所用的胶囊生产于2018年底——所以，当时的供体粪便，的确没有经过专门的ESBL大肠杆菌检测。

其中1名患者出现耐药菌感染后，接受了静脉注射抗生素，并得到了治愈；

另一名患者参与的是一项旨在改善白血病干细胞移植前后肠道微生物群的研究，患者于干细胞移植前后服用FMT胶囊，术后5天出现ESBL大肠杆菌感染，尽管进行了积极治疗，但因感染相关并发症死亡。

细菌的基因检测结果，已确定供体粪便为患者感染源。这项研究，是与FMT胶囊耐药菌转移直接相关的患者死亡事件。它提示各位研究者，严格的捐赠者筛查是预防患者感染的重要手段，尤其对于那些免疫功能受损的患者。

纽约大学医学院微生物学教授、《消失的微生物》作者Martin J. Blaser于在同期配评中写道：

“两位患者有严重的潜在疾病，一位是肝硬化合并肝性脑病，另一位是造血细胞移植治疗的血液异常增生。这两名患者同时使用和以前使用的抗生素，对肠腔细菌具有广泛的对抗性，削弱了原本可以对抗病原体的微生物群。

到目前为止，FMT的并发症并不常见。对于复发性艰难梭菌感染，FMT的益处明显大于风险；然而，随着FMT使用范围的扩大，并发症可能会更频繁地出现。因此，临床试验必须精心设计，仔细权衡益处和风险以确定适应症。

短期内，我们应该针对FMT进行改进和统一的筛选（包括细菌、真菌、原生动物、病毒、细胞因子和代谢物），科学家必须确定哪一种物质是有益的，以降低FMT的风险。

另外，还应该考虑如何改进供体和宿主的匹配，包括单独给予某种活性成分。一个重要的方向是——开发有针对性的益生菌/元组合，但也应考虑包括噬菌体在内的替代方案。对于复发性艰难梭菌感染的治疗，还应开发针对艰难梭菌的窄谱药物。”

02

胃肠病学：西式饮食易致肠癌复发，调理肠菌可降低风险

研究名称：Western Diet Promotes Intestinal Colonization by Collagenolytic Microbes and Promotes Tumor Formation Following Colorectal Surgery

期刊：Gastroenterology

发表时间：2019年10月23日

IF：19.233

DOI:10.1053/j.gastro.2019.10.020

由于技术进步和治疗方案改善，结直肠癌患者的预后已经进步了不少。但是，即使进行完全的病理切除，许多患者仍存在肿瘤局部转移或远端转移的情况，其潜在机制仍不明确。

其中，西式饮食（高脂、无纤维、矿物质和维生素减少）是结直肠癌复发一个已知的因素。

一支芝加哥大学等机构的研究小组近日于《Gastroenterology》发文，他们研究了西式饮食促进结直肠癌切除小鼠肿瘤复发的机制，并尤其观察了小鼠微生物组分的变化。

他们发现，给小鼠食用西式饮食和使用抗生素，可以促进结直肠癌术后吻合口处的肿瘤复发，复发比例高达88%；

而同等条件下食用标准餐的小鼠，复发率则降至30%。

科学家们进一步发现，结肠肿瘤的形成与溶胶原酶和Proteus mirabilis菌的存在有关。抗生素的使用虽然消灭了溶胶原酶和Proteus mirabilis菌，但也促进了胶原酶产生菌假丝酵母菌Candida parapsilosis的出现。

但是，当科学家不给小鼠使用抗生素，而是服用Pi-PEG（它抑制细菌产生胶原酶，但不抑制细菌生长），则能减少肿瘤的形成，并维持结肠微生物的多样性。

这说明，预防特定微生物群的出现或使用酶活性策略，可用于降低结直肠癌手术患者肿瘤复发的风险。

03

JAMA子刊：妊娠期用“扑热息痛”，与后代患ADHD和孤独症的高风险有关

研究名称：Association of cord plasma biomarkers of in utero acetaminophen exposure with risk of attention deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder in childhood

期刊：JAMA Psychiatry

发表时间：2019年10月30日

IF：15.916

DOI:10.1001/jamapsychiatry.2019.3259

10月30日，《JAMA Psychiatry》刊登了一则由约翰霍普金斯大学医学博士王晓兵及其同事发布的队列研究结果：子宫内的对乙酰氨基酚暴露，或与ADHD和ASD有关。

对乙酰氨基酚， 也就是我们俗称的“扑热息痛”，一直以来都是美国FDA唯一认可的、可在整个孕期内安全服用的止痛药。

这项由美国国立卫生研究院和孤独症研究所资助的队列研究表明，妊娠期内的对乙酰氨基酚暴露，有可能增加孩子患注意缺陷/多动障碍（ADHD）和孤独症谱系障碍（ASD）的风险。

研究人员分析了波士顿出生队列中、996名新生儿的脐带血的数据，并测量了每个样本中对乙酰氨基酚及其两种副产品的含量，根据含量由高到低，将其分为A、B、C三组。

当这些孩子平均长到8.9岁时，有25.8%被诊断为ADHD，6.6%被诊断为ASD，4.2%被同时诊断为ADHD和ASD。样本比对发现，

• A组程度的对乙酰氨基酚暴露，与2.86倍的ADHD风险有关；

• B组程度的对乙酰氨基酚暴露，与2.26倍的ADHD风险有关；

• 而且，A组（3.62倍） 和B组（2.14倍）都有显著更高的ASD患病风险。

由于该研究属于队列研究，所以我们暂时无法知道这两者是否存在确定的因果关系。但这项结果与部分早期研究的结论相符，它强调了进一步研究在妊娠期使用对乙酰氨基酚的安全性。

在FDA发布更新的用药指南之前，建议怀孕期间谨慎使用任何止痛药物。

04

柳叶刀子刊：肿瘤可将“肠胶质细胞”转化为自己的生长促进剂

研究名称：Tumor cells hijack enteric glia to activate colon cancer stem cells and stimulate tumorigenesis

期刊：EBioMedicine

发表时间：2019年10月28日

IF：6.68

DOI:10.1016/j.ebiom.2019.09.045

肠胶质细胞（EGCs）是肠道神经系统中的一部分，帮助调节重要的肠道功能。

10月28日，北卡罗莱纳州立大学发表于《EBioMedicine》的研究发现：当肠胶质细胞暴露于结肠肿瘤的分泌物时，胶质细胞可转化为肿瘤生长促进剂。

研究人员表示：“当癌细胞在肠道内生长时，肿瘤会创造一个由周围EGCs、神经元、血管、免疫细胞和各种信号分子等常驻或招募细胞组成的肿瘤微环境。肿瘤与周围微环境不断相互作用。而目前只有结肠癌干细胞（CSCs）被认为能够产生肿瘤”。

当他们将CSCs暴露于EGCs的分泌物中时，发现EGCs可以单独生长，而且与肿瘤无关；当在生长肿瘤细胞的同一培养基中培养EGCs，然后将这些分泌物暴露于CSCs中时，肿瘤形成得更快，体积也更大——这说明，肿瘤实际上重塑了附近的胶质细胞，目的是让自己茁壮成长。

这项工作证明了肠胶质细胞在肿瘤微环境中的重要性，并有可能为结肠癌的治疗带来新的靶点。

EGCs刺激CSC驱动肿瘤的发生

05

Science：免疫细胞的发育，依赖于生命早期微生物群的“定植窗口”

研究名称：MAIT cells are imprinted by the microbiota in early life and promote tissue repair

期刊：Science

发表时间：2019年10月25日

IF：41.037

DOI:10.1126/science.aax6624

我们已经知道，微生物群对促进免疫系统的成熟和稳态起重要的作用，尤其是在生命早期。

MAIT细胞是人类主要的先天性类淋巴细胞亚群，它们主要位于微生物群定植的组织中，在人和小鼠皮肤中特别丰富，而这种免疫细胞特别依赖于微生物群。

在这项研究中，贝塞斯达国立卫生研究院的科学家们决定对MAIT细胞促进组织生理学的程度一探究竟。

他们发现，MAIT细胞在2-3周龄时就已积聚在屏障组织中，证明它们在特殊的窗口期对微生物的定植有所响应；相反，微生物群在生命后期的定植，未能促进这些免疫细胞在组织内的发育。

这项研究说明：微生物群暴露，必须发生在生命早期的“窗口期”，它们对MAIT细胞具有至关重要的作用。

生命早期的微生物群暴露决定了MAIT细胞的丰度，MAIT细胞功能受到与微生物群相互作用的调节

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06

Nature重磅：肠道菌如何影响大脑，帮助消除恐惧相关的行为

研究名称：The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning

期刊：Nature

发表时间：2019年10月23日

IF：23.53

DOI:10.1038/d41586-019-03114-1

10月下旬，《Nature》刊载了一种存在于“肠道微生物-脑细胞”间前所未有的细胞和分子交流机制。简单来说，即微生物群的改变可以对神经元功能和与学习相关的可塑性产生相当大和持久的影响，进而能调节恐惧消退行为。

根据该研究，这种消退消退学习的缺陷与mPFC的功能障碍相关，尤其是兴奋性神经元的功能障碍；而微生物群可能是通过循环的微生物源性代谢产物来影响中枢神经系统，并直接影响mPFC中的兴奋性神经元，导致消退性学习障碍的，而非迷走神经。此外，微生物源性代谢物还可能影响mPFC中的其他细胞亚群（如小胶质细胞），间接影响兴奋性神经元和行为。

这些发现将我们对肠-脑间联系的理解推到了前所未有的广度和深度；由于认知和突触可塑性的改变在几乎存在于所有的神经精神疾病中，这一研究也揭示一条将当前的发现转化为临床进展的可能途径，其潜在的应用范围相当广泛；例如相关性最高的创伤后应激障碍的治疗。

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07

睡眠浅、易惊醒、反应慢，可能是肠道菌的锅，首次证实菌群-睡眠-免疫-认知存在关联

研究名称：Gut microbiome diversity is associated with sleep physiology in humans

期刊：PLOS ONE

发表时间：2019年10月

IF：2.776

DOI:10.1371/journal.pone.022239

根据近期《PLOS ONE》刊载的一篇最新研究，改善肠道菌或许能让我们收获长期的高质量睡眠。

简单来说，根据该研究，微生物的总体多样性与睡眠效率、总睡眠时间以及白细胞介素-6（IL-6）呈正相关，与入睡后的苏醒呈负相关；包括Lachnospiraceae、Corynebacterium、Blautia在内的几种微生物与睡眠质量呈负相关；不良睡眠则会直接对肠道菌群产生负面影响。

这一研究结果首次确立了肠道微生物组组成、睡眠生理学、免疫系统和认知之间的联系；为未来通过肠道微生物来改善睡眠奠定了基础。

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08

知几产业研报：几家欢喜几家愁，百亿微生态药物产业的沉与浮

此前，我们曾分析药企巨头入局微生态，试图通过与微生态初创企业的结合，从微生态角度抢占肿瘤免疫疗法的下一轮先机。还介绍过粪菌银行在微生态药企的压力下举步维艰，运营困难，很可能被活体生物药替代，根本没有未来。

这无一都预示着：药物，已是微生态最具价值的发展方向之一。

据不完全统计，全球范围内超过30家微生态药企融资超过19亿美金。其中，2019年就有近10亿美元砸向了Finch Therapeutics、Vedanta Biosciences、Azitra、Biomx、DayTwo等公司。

截止目前，微生态药物有上百个管线在研发，但仍无一成功。以Finch Therapeutics、Seres Therapeutics、Vedanta Biosciences为代表的微生态药物创业明星尽管在资本层面融资不断，但行业里接连失败的管线以及不确定的未来、高昂的科研投入，已经给行业蒙上了一层不确定的色彩。

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09

22种癌症相关消化道菌群：筛查、诊断和预后标志物

在生物医药界，肠道微生物群是癌症治疗革命的后起之秀。

就在过去5年中，“Oncomicrobiome”（肿瘤菌群）一词开始用来指代这一炙手可热的研究课题。科学家们正逐渐接受这一事实：生活在人类消化道中、数以万亿计的细菌、真菌、病毒等微生物，也许是一个免疫肿瘤学的新靶点，具备为癌症患者开发新疗法的潜力。

事实上，各大顶级医学期刊所发表的小鼠和人类实验报告，已经初步揭示了肠道菌群在癌症中的作用。

比如，肠道菌群帮助对抗肿瘤：

2013年，Zitvogel的研究小组发现，化疗药物环磷酰胺会破坏肠道的黏液层，使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏，从而激活特定的免疫细胞。而对于那些使用抗生素消灭肠菌的小鼠来说，这种药物基本上失去了抗癌作用。

两年后他们于《Science》发表的报告进一步发现，给予小鼠口服脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis，能够提升它们对癌症免疫治疗药物（检查点抑制剂）的响应。

随着癌症免疫疗法的爆炸性增长，科学家们也正在更细致地研究肠道微生物群如何与抗癌药物相互作用，以及我们应该如何利用这些作用。

其中，最惊喜的一些发现，来自肠道菌群作为“癌症筛查、诊断和预后标志物”的潜力。

值得注意的，除了结直肠癌之外，肠道微生物群的变化对一些远端器官癌症（比如肝癌、胰腺癌）也具有显著效应。

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