Nature Materials|中山大学及加州大学联手开发癌症诊疗新方法（推荐）
iNature：用于肝细胞癌（HCC）诊断和预后的有效的基于血液的方法尚未开发。携带癌症特异性遗传和表观遗传学异常的循环肿瘤DNA（ctDNA）可能应用于非侵入性“液体活检”诊断和监测癌症。在这里，张康研究组通过比较HCC组织和正常血液白细胞，来确定HCC特异性甲基化标记物，并显示HCC肿瘤DNA和匹配血浆ctDNA的甲基化特征高度相关。使用来自1098例HCC患者和835例正常对照的大队列的cfDNA样本，构建了诊断预测模型，诊断特异性和敏感性高（P <0.001），与肿瘤负荷，治疗反应和阶段高度相关。此外，还构建了预测模型，有效预测预后和生存期（P <0.001）。总之，这些研究结果表明，在大量临床队列中，ctDNA甲基化标记物在HCC的诊断，监测和预后方面的潜在应用。
肝细胞癌（HCC）是成年人最常见的原发性肝癌类型，是肝硬化患者死亡的最常见原因；它发生在慢性肝脏炎症的环境中，与慢性病毒性肝炎感染（乙型或丙型肝炎）或与酒精或黄曲霉毒素等毒素接触最密切。某些疾病，如血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症，显着增加发展HCC的风险。代谢综合征和NASH也越来越多地被认为是HCC的危险因素。与任何癌症一样，HCC的治疗和预后根据肿瘤组织学特征，大小，癌症扩散程度以及整体健康状况而有所不同。绝大多数HCC发生在亚洲和撒哈拉以南非洲，在乙型肝炎感染流行的国家，许多人因出生而感染。由于丙型肝炎病毒感染的增加，美国和其他发展中国家的HCC发病率正在上升。由于不明原因，男性比女性更常见。
肝癌的发生机制
肝细胞癌（HCC）是全世界死亡率最高的一种癌症【1】。 与许多癌症一样，肝癌早期发现，相对于晚期，有更好的预后【2】， 因此，早期发现HCC ，具有降低HCC死亡率的潜力。 不幸的是，开发有效的基于血液学的方法进行HCC的筛查，非常的欠缺。 α胎儿蛋白（AFP）是只有目前可用的血液检测检测和监测HCC的标志物，然而，其临床应用受到其低灵敏度的限制【3】。
AFP在不同时期的变化
肿瘤循环DNA（ctDNA）由细胞外核酸片段组成，通过肿瘤细胞坏死，细胞凋亡和DNA的主动释放进入血浆【4】。最近的研究表明，ctDNA可以通过实施非侵入性“液体活检”来彻底改变筛查，诊断和治疗癌症的可能性，即通过血液检测，实现恶性肿瘤的分子检测。与组织活检相比，无细胞DNA（cfDNA）检测有一些明显的优势。首先，与肿瘤活检相比，获得cfDNA的外周血的收集是微创的，而且取材方便；第二，可以在治疗期间随时采集血液，从而实时和动态地监测肿瘤中的分子变化，而不是依赖于侵袭性活检或甚至自主成像；对cfDNA的监测可以检测不明显的肿瘤或成像时不确定的肿瘤（例如，残留肿瘤切除后）；最后，ctDNA可能代表患者恶性肿瘤的整个分子图，而肿瘤的生物体内肿瘤由肿瘤内异质性所致。
ctDNA的产生
DNA甲基化是基因表达的表观遗传调节因子，通常导致基因沉默【7】。 肿瘤抑癌基因的高甲基化，是许多肿瘤的早期事件，表明改变的DNA甲基化模式可能是肿瘤发生相关的第一个可检测的肿瘤变化【8-10】。 已经有研究报道了具有癌症特异性甲基化模式的ctDNA，作为癌症中的可行生物标志物【11】; 然而，目前有很少有效的甲基化标记可用，如结直肠癌中的SEPT9【12】。 DNA甲基化分析比癌症检测的体细胞突变分析具有以下几个优点，包括较高的临床敏感性和动态范围，疾病中的许多甲基化靶区，以及每个靶向基因组区域中多个改变的CpG位点。 此外，每个甲基化标记存在于癌组织和cfDNA中，而在cfDNA【13】中可检测出仅存在于癌组织中的一部分突变。
新方法的高灵敏性及特异性
获得非常微量的cfDNA，并且进行可靠和定量的甲基化的测量仍然具有挑战性;这需要开发更灵敏的测定方法。DNA链中的相邻CpG位点可以通过甲基转移酶或去甲基化酶一起被修饰【14】。 CpG甲基化的这些相邻区段，我们称之为甲基化相关阻断区域（MCB），在概念上与DNA序列变异中相邻单核苷酸多态性（SNPs）的单倍型区段相似。
新方法良好的应答药物治疗
在本研究中，为了评估ctDNA甲基化标记物在HCC诊断和预后中的潜力，张康通过分析485,000个CpG标记，比较了正常个体与HCC患者中的血液甲基化特征，并确定了富含HCC的甲基化标记物。
新方法对于预后比较精确
在同一患者中验证了HCC肿瘤DNA和血浆cfDNA相匹配的方法后，采用多种统计学方法开发了选择甲基化标记物的诊断和预后预测模型。并且进一步比较了基于甲基化标记的模型和当前可用的方法（如AFP和TNM分期分级）在1098个HCC和835个正常样本中HCC的诊断和预后。这些结果表明，ctDNA甲基化分析可能是HCC诊断，监测和预后的可靠生物标志物。
诊断及预后的“基因包”
同时，一些最近的研究报道，监测ctDNA的体细胞变化可以提供一些固体癌症（包括肺，结肠直肠癌和乳腺癌）中治疗反应的最早监测【15-18】。 与这些研究不同，张康的甲基化标记的优点是不需要鉴别个体患者的体细胞突变。 此外，基于特定标记的靶向测序，张康的方法可以避免深度测序的高成本，这可能使其更常规和成本效益的应用。 或者，有趣的是，想象一下广泛筛查肝癌-恶性肿瘤，那多么是令人鼓舞的事情。 总而言之，张康研究组的研究表明，cfDNA甲基化分析在HCC的诊断，治疗评估和预后方面的实用性。
原文链接
https://www.nature.com/nmat/journal/vaop/ncurrent/pdf/nmat4997.pdf
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