Science|“菌”从口入，可引起胃肠炎（曹雪涛院士同期文章进行点评）
iNature：许多微生物，包括细菌，在肠中定居，在维持体内稳态中起重要作用。然而，具有致病潜力的共生细菌，如幽门螺杆菌，也可以诱导肠道炎症。肠道微生物群与宿主免疫系统之间的相互交流可以预防或介导慢性肠道炎症，其结果取决于肠道微生物群组成，免疫应答，宿主遗传因素以及这些因素如何相互作用。在生理上，肠道不断的演化，产生了几种抵抗非天然细菌定居的策略，并控制了可能导致病理学的病原体的扩增。已被认为来自口腔细菌，之后经过肠道定植作用，被广泛地参与炎症性疾病。然而，目前尚不清楚口腔微生物群体的哪些细菌可以异位定植到肠道，以及它们是否诱导炎症免疫反应。对于这个问题，Atarashi等人显示克雷伯菌属菌株从唾液中吸收，之后定植到肠道中，之后，就可以有效诱导慢性肠道炎症。
为了鉴定可能异位定植，并持续存在于肠内，以介导慢性肠道炎症的口腔微生物群的细菌菌株，Atarashi等将两名克罗恩病患者的唾液样品移植到无菌的小鼠肠道中。他们发现，根据肠T辅助细胞1（TH1）细胞的积累，粪便微生物菌群组成（表明肠道微生物组成）与未处理的小鼠相比，有显著的不同。他们鉴定了肺炎克雷伯杆菌（Kp-2H7）是TH1细胞介导的炎症免疫应答的主要诱导物。 Kp-2H7耐多种抗生素，包括氨苄青霉素和泰乐菌素（tylosin）。没有病原菌定植的小鼠肠道是对Kp-2H7具有抗性，但当氨苄青霉素或泰乐菌素处理后，允许Kp-2H7在肠中持续存在，伴随着增加了结肠TH1细胞。尽管Kp-2H7在野生型小鼠中不能诱导结肠炎症，但Kp-2H7的单倍体化，导致白细胞介素-10（IL-10）缺陷小鼠产生严重结肠炎，其自发地发生具有TH1应答的肠道炎症。
克雷伯杆菌
总之，这些数据表明口服Kp-2H7诱导的肠道定植和致病性炎症仅发生在某些情况下，例如抗生素诱导的微生物群干扰。这表明在遗传易感宿主的情况下，Kp-2H7作为肠道病原体（但不会在口腔粘膜中引起炎症）。这些观察结果与以前的报告一致，表明当微生物群与宿主免疫系统相互作用时，是否发生有害反应是由宿主遗传因素决定的【1-3】。 Atarashi等人的研究结果从口腔微生物群中发现外源性定殖发炎肠道的细菌菌株，提供研究致病性肠道炎症机制的资源。
克雷伯菌（粉红色）可引起肠道炎症
肠道微生物群调节免疫学先天和适应性免疫应答两种细胞的发育和功能，甚至确定宿主对某些种类治疗（包括癌症免疫治疗剂）的反应特性【6-8】。诱导具有控制或介导炎症免疫应答能力的不同T细胞亚群，可以通过来自共生微生物群落或病原体的信号进行调控。有趣的是，Kp-2H7的肠道定植不影响抗炎效应，但优先诱导肠内炎性TH1细胞的产生，这表明Kp-2H7异位诱导TH1介导的肠道炎症的独特机制。
克雷伯杆菌的分离及对于胃肠炎症的影响
越来越多的证据表明，口腔和肠道微生物群对于非肠道炎性疾病如心血管疾病，自身免疫性脑脊髓炎和关节炎的发作和/或进展具有显著影响，通过诱导产生可迁移到远处发炎组织的炎性免疫细胞并调解疾病的进展【9-11】。为了研究Kp-2H7观察到的TH1介导的炎症的机制，Atarashi等使用了几种缺乏某些先天和适应性免疫应答的小鼠模型。他们发现是通过Toll样受体4（TLR4）信号通路，通过树突状细胞（DC）诱导克雷伯氏菌抗原特异性TH1应答，表明肠道DC作为抗原呈递细胞起到感染来自病原体的信号，然后产生细胞因子，促进起始TH1细胞介导的免疫作用。此外，通过TLR4信号传导激活的上皮细胞产生白细胞介素-18（IL-18），其进一步增强TH1应答。干扰素-γ（IFN-γ）和IFN诱导基因在DC和上皮细胞中的表达在与T细胞的相互作用中，对TH1细胞在炎症免疫应答中的持续积累是重要的（如下图）。
文章模型
作者表明，来自具有活动性溃疡性结肠炎的患者的唾液样品的其他克雷伯菌菌株Ka-11E12，令人惊讶地，来自健康个体的唾液样品的Kp-40B3也可诱导肠道中实质性TH1介导的炎性反应。这些数据表明，如果系统地分析更多的样品和更多的病理表型，可以鉴定额外的克雷伯菌属菌株或其他先前未描述的病原体菌株。
克雷伯杆菌诱导Th1的增殖及应答
这些发现的临床意义是什么？ Atarashi等人分析克罗恩病，原发性硬化性胆管炎和酒精中毒患者的粪便微生物数据。他们发现与健康对照相比，这些患者的克雷伯氏菌物种的聚集相对丰度非常的高，并且TH1相关基因的诱导，相应地增加了携带克雷伯菌属的炎性疾病患者的大多数粪便样品。这些数据强烈地表明口腔衍生的克雷伯菌菌株在炎性疾病中的致病作用，尽管迄今为止数据是相关的。
抗炎潜在的靶标
病原菌所处的位置很重要。Atarashi等人突出说明TH1诱导性口腔细菌（即克雷伯氏菌属菌株）的异位肠道定殖一旦通过吞咽唾液，移位并定殖于肠道后就会诱导肠道炎症。这些发现概述了通过靶向口服衍生的细菌，特别是克雷伯氏菌菌株，通过缺失病原体，或阻断口服克雷伯杆菌菌株的定植，或TH1介导的发病机制来介入干预慢性肠道炎症的潜在的预防或治疗方法。调查什么是正常的肠道微生物群的主要成分在肠道定殖被阻止是非常有趣的的。目前还不清楚基因组 - 微生物组织相互作用在由异位定植的病原体诱发的炎性疾病的发病机制中有多重要。识别异位定殖的细菌并因此驱动T细胞介导的炎症的主要先天传感器需要进一步鉴定，以更好地了解病理过程。
原文链接
http://science.sciencemag.org/content/358/6361/359
http://science.sciencemag.org/content/358/6361/308
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参考文献
1. Y. Belkaid, O. J. Harrison, Immunity 46, 562 (2017).
2. M. Schirmer et al., Cell 167, 1125 (2016).
3. J. M. Pickard et al., Immunol. Rev. 279, 70 (2017).
4. S. Caballero, E. G. Pamer, Annu. Rev. Immunol. 33, 227(2015).
5. K. Atarashi et al., Science 358, 359 (2017).
6. A. Mortha et al., Science 343, 1249288 (2014).
7. M. Gomez de Agüero et al., Science 351, 1296 (2016).
8. S. Viaud et al., Science 342, 971 (2013).
9. P. M. Smith et al., Science 341, 569 (2013).
10. T. G. Tan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113, E8141(2016).
11. P. Kumar et al., Immunity 44, 659 (2016).
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